郭 暉 徐 習(xí)

肉毒毒素(botulinumtoxin,Botox)是革蘭氏陽性厭氧芽胞肉毒桿菌在繁殖過程中產(chǎn)生的一種外毒素,與典型的外毒素不同,肉毒毒素并非由生活的細(xì)菌釋放,而是在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生無毒的前體毒素,即神經(jīng)毒素和血凝素或非血凝活性蛋白的復(fù)合體,待細(xì)菌死亡自溶后游離出來,經(jīng)腸道中的胰蛋白酶或細(xì)菌產(chǎn)生的蛋白激酶作用后方具有毒性,且能抵抗胃酸和消化酶的破壞[1]。由于 A型肉毒毒素(BTX-A)具有毒力強(qiáng)、穩(wěn)定、易于生產(chǎn)、提純和精制其特點(diǎn),因而最早被用于實(shí)驗(yàn)研究及臨床[2]。1979年美國眼科學(xué)家 Scott首次在自愿者身上用Botox2A治療斜視獲得成功,1989年美國食品與藥品管理局(FDA)正式批準(zhǔn) Botox2A作為新藥用于斜視。在眼肌痙攣和面肌痙攣等肌張力障礙疾病的治療中取得滿意療效。近年來A型肉毒毒素廣泛應(yīng)用于治療肌張力障礙的疾病,現(xiàn)將其應(yīng)用現(xiàn)狀綜述如下。

1 劑 型

該藥以微小劑量注射于局部,即可產(chǎn)生療效。進(jìn)入血循環(huán)的藥物會(huì)迅速被清除,故不引起全身反應(yīng),該藥一般不能通過血腦屏障,只有極大劑量才能通過血腦屏障,所以在少量局部用藥時(shí),對中樞神經(jīng)系統(tǒng)不產(chǎn)生影響,不過各國所生產(chǎn)的劑型有所不同,依其毒性和抗原性的不同,分為A-G 7型,各型毒素的結(jié)構(gòu)和相對分子質(zhì)量相仿,都是由二硫鍵連接重鏈和輕鏈組成[2]。美國 FDA于 1989年正式批準(zhǔn) BTX-A作為新藥投產(chǎn)。美國產(chǎn)品為 Botox(oculinum)100 U/支(4 U/μg);英國產(chǎn)品為 Dysport 500 U/支(40 U/μg);日本產(chǎn)品為 CSBOT15,2 U/μg;我國衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所已于 1993年研制生產(chǎn)出“A型肉毒素”110～150 U/支(25 U/μg)[3]。

2 在局限性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙治療中的應(yīng)用

2.1 原發(fā)性眼瞼痙攣(BSP)

以往大部分BSP患者使用過多種藥物及手術(shù)治療,也未能獲得明顯效果,現(xiàn)據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道采用A型肉毒毒素不同治療方法對眼瞼痙攣進(jìn)行皮下注射,結(jié)果均有效并且副作用小。許天華等[4]用A型肉毒毒素治療原發(fā)性眼瞼痙攣 109例,一組未加利多卡因 49例,一組加利多卡因 60例,結(jié)果 2～5 d出現(xiàn)癥狀緩解,2～3周緩解好轉(zhuǎn)最明顯,復(fù)發(fā)有 58例,占 53.2%,兩組均有效,副作用無明顯差異。黃光等[5]在肌電圖儀的引導(dǎo)下使用CBTX 2A對BSP患者的眼輪匝肌進(jìn)行多點(diǎn)注射,3～6 d癥狀出現(xiàn)緩解,1周癥狀明顯緩解,2周癥狀緩解最明顯,有效率為 100%。有效作用時(shí)間是 10～35周,平均為 17.7周,多數(shù)患者1年內(nèi)注射治療2～3次即可使視覺接近正常狀態(tài),第2次和以后的注射劑量減半。注射部位可出現(xiàn)即刻的疼痛、青紫。常見的副作用是注射后 7～12 d出現(xiàn)眼瞼腫脹、眼瞼下垂,一般不影響視覺功能,多在 1～4周內(nèi)消失。

2.2 Meige綜合征及口面下頜肌張力障礙(OMD)

以往常給予口服抗癲癇藥物治療,中藥針灸治療,但效果甚微。宋春憐等[6]用 A型肉毒毒素對 17例Meige綜合征行面部肌肉局部多點(diǎn)注射,結(jié)果 17例中完全緩解者 9例,明顯緩解者 5例,部分緩解者 2例,無效 1例,總有效率為 94%。起效時(shí)間數(shù)小時(shí)～3 d,療效持續(xù)時(shí)間 3～6個(gè)月。局部副反應(yīng)輕微、短暫,無全身反應(yīng)及過敏反應(yīng)。該療法具有起效快、藥效維持時(shí)間長、有效率高;局部副反應(yīng)輕微、短暫,無全身毒副作用,重復(fù)治療效果不下降等優(yōu)點(diǎn)。局部注射藥物濃度與療效成正比,是目前治療Meige綜合征的首選方法。

2.3 痙攣性斜頸(CD)

CD是局灶性肌張力障礙性疾病,中年人多見。以往采用口服藥物、理療、針灸、中藥或手術(shù)等治療,有些可獲得短期療效,但常因易復(fù)發(fā)或患者不能耐受藥物副作用而終止治療。A型肉毒毒素局部肌內(nèi)注射在治療 CD上取得了一定的效果。但由于CD受累肌群多而復(fù)雜;主動(dòng)收縮和被動(dòng)收縮同時(shí)存在,臨床難于區(qū)分;頸部肌肉位置較深且鄰近部位結(jié)構(gòu)復(fù)雜;功能重要以及不同個(gè)體對藥物敏感性的差別等原因,使得受累肌肉的準(zhǔn)確定位和適宜劑量選擇較為困難。因此,療效比眼瞼痙攣、面肌痙攣等局灶性肌肉痙攣低[2]。金益美等[7]采用肌電引導(dǎo)頸部痙攣肌肉局部注射治療 76例痙攣性斜頸患者,結(jié)果有效率為 85.83%(65/76例),療效持續(xù)時(shí)間:11例觀察 1～3.5年未見復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)者 65例,復(fù)發(fā)時(shí)間為(15.93±6.19)周。副作用無發(fā)現(xiàn)全身BTXA中毒反應(yīng),2例注射局部周圍發(fā)生一過性紅斑,持續(xù)時(shí)間為 30m in;不同程度吞咽困難和頸肌無力為 13.85%(9/65例),持續(xù)時(shí)間為 2～7周。

2.4 痙攣性構(gòu)音障礙(SD)

過去采用口服藥、手術(shù)、發(fā)音訓(xùn)練、針灸、封閉、植入刺激器等治療,效果均不理想。A型肉毒毒素局部注射治療被認(rèn)為是一種有效的治療方法[8]。胡興越等[9]對 5例患者采用肌電引導(dǎo)下經(jīng)皮甲杓肌單側(cè)注射,劑量 2.5～5.0U,結(jié)果 4例完全緩解,1例明顯緩解。作用持續(xù)時(shí)間為 8～20周。副作用為 5例均有不同程度的飲水易嗆咳,持續(xù) 2～4周,發(fā)音低弱、嘶啞則持續(xù) 4～7周,無發(fā)現(xiàn)全身中毒或過敏反應(yīng)。

2.5 書寫痙攣

目前由于該癥的發(fā)病人數(shù)較少及其疾病的相對復(fù)雜性,林建[10]認(rèn)為前臂旋轉(zhuǎn)肌群是導(dǎo)致書寫痙攣并致使字跡抖動(dòng)不清的主要責(zé)任肌群,用A型肉毒毒素對 3例患者(共 5側(cè)患肢)選擇性多點(diǎn)注射可獲得滿意療效,同時(shí)還可避免握力減退及垂腕等副反應(yīng)的發(fā)生。

2.6 偏側(cè)面肌痙攣(HFS)

以陣發(fā)性一側(cè)面部肌肉不自主抽搐為臨床特征,可因疲勞、緊張而加重,患者雖無疼痛,但可引起社會(huì)或心理功能障礙,如不治療,數(shù)月到數(shù)年可發(fā)展成強(qiáng)直性痙攣,出現(xiàn)眼瞼持續(xù)性閉合,嚴(yán)重影響患者的社交、工作和生活[2]。過去采用口服卡馬西平、氯硝安定和巴氯芬、手術(shù)、理療、中藥、針灸等治療,效果均不肯定[8]。近年國內(nèi)有關(guān)A型肉毒毒素治療面肌痙攣的報(bào)道較多,且療效確切。元法英等[11]對 150例 HFS患者進(jìn)行面部多點(diǎn)肌內(nèi)注射肉毒素,復(fù)發(fā)者重復(fù)注射,結(jié)果76例完全緩解,62明顯緩解,9例部分緩解,3例無效。重復(fù)注射后,總有效率為 94%,24例出現(xiàn)副作用暫時(shí)恢復(fù)。劉春風(fēng)[12]對 159例面肌痙攣患者亦采用不同劑量進(jìn)行每點(diǎn) 2.5 U首次注射,復(fù)發(fā)后分 2.5～5 U兩種劑量組,結(jié)果首次注射后159例均有不同程度的緩解,完全緩解率達(dá) 84%,藥效持續(xù)時(shí)間為(19±6)周。復(fù)發(fā)后 5U治療組藥效持續(xù)時(shí)間較 2.5 U組長。兩組的副反應(yīng)輕微且短暫。

2.7 麻痹性斜視(PE)

以外展神經(jīng)麻痹引起的最為常見。吳曉[13]采用CBTX 2A眼外肌注射方法和手術(shù)方法治療了 89例外展神經(jīng)麻痹引起的PE患者,認(rèn)為 CBTX2A眼外肌注射方法可有效防止內(nèi)直肌攣縮,并促進(jìn)外直肌肌力恢復(fù),使部分患者眼位恢復(fù)至正位,是治療 PE的有效方法之一,該療法還可作為手術(shù)治療PE的輔助措施,為手術(shù)治療奠定良好的基礎(chǔ)。

2.8 咬肌肥大

有報(bào)道BTX 2A治療少見的、不明原因的雙脛前肌肥大、咬肌肥大有效,可縮小肌容積,消除肌肉疼痛。于 2000年在國內(nèi)率先報(bào)道采用 A型肉毒毒素治療咬肌肥大取得滿意療效[14]。趙繼志等[15]采用 BTX 2A對 18例(34側(cè))咬肌肥大患者進(jìn)行了治療,其中 16例雙側(cè)咬肌肥大每側(cè)注射 50 U/1ml,2例單側(cè)肥大注射60 U/1m l,結(jié)果治療后不同時(shí)期的咬肌厚度均較治療前減小,藥物注射后 4～12周咬肌厚度減小最明顯。劉玉生等[16]則聯(lián)合應(yīng)用肉毒素A和曲安奈德肌內(nèi)注射治療 11例咬肌肥大,其中單純咬肌肥大者 6例,輔助下頜骨截骨手術(shù)治療咬肌肥大 5例,注射治療后 2周即可見咬肌區(qū)明顯萎縮,8～12周效果穩(wěn)定,經(jīng) 3～8個(gè)月隨訪未見復(fù)發(fā),咬合功能正常,無并發(fā)癥發(fā)生。

3 在全身性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙治療中的應(yīng)用

3.1 腦性癱瘓(CP)

CP是新生兒期即發(fā)病的非進(jìn)行性癥候群,表現(xiàn)為非陣發(fā)性中樞性隨意肌功能受累。臨床上最常見的是痙攣型CP,以肌張力顯著增高導(dǎo)致的肢體痙攣和姿勢控制異常為突出表現(xiàn),嚴(yán)重影響患兒日后的生活質(zhì)量[17]。1993年 Koman首先報(bào)道了18例痙攣性腦癱患兒在注射BTXA后,肌張力明顯降低,姿勢得到改善。從那時(shí)至今,已有大量研究證明 BTXA治療痙攣型腦癱安全有效,且效價(jià)比合理,具有一定可行性。尤其治療下肢痙攣,由于肌肉較大,易于操作,常?？梢悦黠@改善步態(tài)。對于小兒腦癱,A型肉毒毒素可以緩解腦癱患兒的痙攣性疼痛,平衡肌力,改善運(yùn)動(dòng)功能,并可延遲或避免外科手術(shù),被認(rèn)為是改善腦癱患兒肌張力及運(yùn)動(dòng)功能的重要輔助手段[2]。梁松等[18]采用 A型肉毒毒素肌內(nèi)注射和中醫(yī)按摩、拇指矯形固定及上田法訓(xùn)練,兩組對比治療小兒腦性癱瘓兒拇指腕掌活動(dòng)度及痙攣狀態(tài),結(jié)果治療組治療效果明顯優(yōu)于對照組。

3.2 痙攣狀態(tài)

痙攣狀態(tài)與肌張力障礙的共同之處是都有肌肉不自主的過度收縮[2]。敖麗娟等[19]選擇 9例脊髓損傷痙攣狀態(tài)患者的76塊對功能影響較大且改良Ashworth分級(jí)≥Ⅱ級(jí)的痙攣肌進(jìn)行A型肉毒毒素多點(diǎn)注射,結(jié)果注射后 3 d即有 72.3%靶肌的改良Ashworth分級(jí)下降(P＜0.01),1個(gè)月時(shí)所有靶肌(100%)的改良 Ashworth分級(jí)顯著下降(P＜0.01),60%的靶肌療效持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月,注射后痙攣性疼痛(VAS)、夜間抽搐的頻率、內(nèi)收肌角、直腿抬高角顯著改善(P＜0.01),FIM運(yùn)動(dòng)分注射 1個(gè)月后持續(xù)改善(P＜0.01)。BTXA降低肌張力、緩解肌痙攣,其總有效率為 71.0%～92.2%(肌痙攣均采用 Ashworth痙攣分級(jí)量表,肌張力下降 2級(jí)為顯效,肌張力下降1級(jí)為有效)[20]。關(guān)節(jié)被動(dòng)活動(dòng)范圍得到不同程度提高,上肢肘、腕和指關(guān)節(jié)可被動(dòng)伸展、自然下垂,下肢膝過伸、踝內(nèi)旋及足內(nèi)翻糾正,達(dá)到全足著地,踝關(guān)節(jié)步行時(shí)背屈范圍增大。療效的判定標(biāo)準(zhǔn)常用的是步態(tài)分析,包括步長、步速及步幅;二維運(yùn)動(dòng)分析,即關(guān)節(jié)的主、被動(dòng)活動(dòng)范圍;三維運(yùn)動(dòng)分析,即步態(tài)錄像、肌電圖描記和 Ashworth記分[21]。CBTX 2A肌內(nèi)注射配合康復(fù)治療對腦卒中、腦外傷后肌痙攣具有更好療效[2]。

4 小 結(jié)

BTXA以其作用的特異性、良好的耐受性、副作用小和使用方便取代了其他抗痙攣藥物。國內(nèi)于 1993年肉毒素開始應(yīng)用于臨床至今已有 16年的歷史,對各類痙攣性疾病的治療效果日見提高。綜上所述,應(yīng)用肉毒素治療局限性肌張力障礙;偏側(cè)面肌痙攣;外展神經(jīng)麻痹;痙攣狀態(tài);腦性癱瘓等,在國內(nèi)大量文獻(xiàn)報(bào)道均取得了滿意的效果,并未發(fā)現(xiàn)全身中毒癥狀。除了上述痙攣性疾病外,肉毒素對多汗癥、咬肌肥大、賁門失遲緩癥等疾病的療效還在進(jìn)一步的應(yīng)用和觀察中,仍需要積累更多的臨床經(jīng)驗(yàn)。

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