顏 玲

湖北民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院(湖北 恩施 445000)

缺血性腦中風(fēng)是目前嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，其發(fā)病率及致死率均非常高，近年來關(guān)于腦缺血-再灌注損傷的研究取得了較大進(jìn)展。現(xiàn)從以下幾個(gè)方面對(duì)其病理機(jī)制的研究進(jìn)行綜述。

1 興奮性氨基酸毒性作用及離子失衡

1.1 Ca2+超載的細(xì)胞毒作用細(xì)胞內(nèi)Ca2+作為第二信使，在細(xì)胞的許多正常生理活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。在腦缺血性損傷時(shí)，Ca2+泵功能降低，同時(shí)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲(chǔ)Ca2+減少，Ca2+釋放增加，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，這在腦缺血神經(jīng)元損傷中起著關(guān)鍵作用，胞內(nèi)的Ca2+超載可能是多因素綜合作用的結(jié)果，也是造成損傷的最后共同通路[1]。

胞內(nèi)Ca2+濃度升高時(shí)，使鈣調(diào)蛋白(CaM)活化，進(jìn)一步激活Ca2+/CaM依賴的蛋白激酶，促進(jìn)5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放，引起腦血管攣縮、局部血流減少，加重缺血缺氧；同時(shí)也激活一些破壞性的鈣依賴性的降解酶，改變細(xì)胞代謝，影響細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能。此外，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載還可通過以下途徑引起毒性作用：①腦缺血時(shí)Ca2+超載，可以激活磷脂酶C和A，使生物膜磷脂降解并產(chǎn)生自由基，破壞生物膜；同時(shí)磷脂降解產(chǎn)物花生四烯酸代謝生成前列腺素、白三烯和血小板激活因子等活性物質(zhì)，導(dǎo)致局部白細(xì)胞浸潤(rùn)和血管收縮，進(jìn)一步加重腦缺血。②Ca2+濃度升高時(shí)激活一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，生成大量的NO，增加對(duì)腦細(xì)胞的毒性作用。③腦血管中的平滑肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，發(fā)生血管攣縮，加重缺血缺氧；且Ca2+沉積可損害腦血管，引起血腦屏障受損，加重腦梗死。④腦缺血時(shí)，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+超載可使內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，血腦屏障通透性增高，產(chǎn)生血管源性腦水腫。⑤Ca2+與磷酸根形成磷酸鈣沉積于線粒體，影響呼吸，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷及死亡。

1.2興奮性氨基酸毒性作用EAA是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要存在于神經(jīng)末梢的突觸囊泡，也可存在于各種神經(jīng)元胞體以及膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)，EAA過度興奮，可產(chǎn)生神經(jīng)毒性。EAA以谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)在腦內(nèi)含量最高，與腦損傷有關(guān)的主要為Glu。

EAA(主要為Glu)增多的機(jī)制包括[2]：①腦組織缺血時(shí)，ATP減少， Na+/K+交換通道障礙，胞內(nèi)的K+逸出，而Na+、Cl-和水積累，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，滲透性排出活性物質(zhì)，如Glu、Asp、GABA等。②突觸前膜上存在高親和力Na+依賴的膜載體，在腦組織缺血時(shí)，該類膜載體功能障礙，使得胞外Glu水平升高。③在腦組織缺血的早期，如前所述Ca2+通道的激活也可導(dǎo)致Glu向胞外釋放。④腦組織缺血時(shí)，胞內(nèi)Ca2+超載也可激活磷脂酶A2，損傷膜結(jié)構(gòu)，使EAA順著濃度梯度擴(kuò)散到細(xì)胞外。

目前已知EAA的受體包括兩大類，即離子型受體和代謝型受體，前者包括2-氨基-3-羥基-4-異噁唑丙酸(AMPA)、N-甲基-天門冬氨酸(NMDA)、使君子酸和海人藻酸(KA)受體，主要影響K+、Na+、Ca2+通道，其中NMDA受體是受配基調(diào)節(jié)的離子通道，對(duì)Ca2+具有通透性，該通道的開放和關(guān)閉還受到甘氨酸、Mg2+和Zn2+的調(diào)控，AMPA/KA受體通過膜的去極化開放Ca2+通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加；而代謝型受體主要調(diào)控細(xì)胞內(nèi)G蛋白偶聯(lián)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響cAMP、肌醇脂質(zhì)類信使系統(tǒng)[3]，過量EAA的釋放使其受體過度活化，導(dǎo)致神經(jīng)元受損。EAA造成的神經(jīng)毒性作用主要有兩個(gè)方面：①缺血后Glu首先活化與AMPA受體偶聯(lián)的Na+通道，引起Na+、Cl-和H2O內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫。②胞內(nèi)Na+增高使?jié){膜去極化，直接或間接啟動(dòng)電壓依賴性Ca2+通道，IP3使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+釋放增加，導(dǎo)致胞內(nèi)游離Ca2+超載，導(dǎo)致神經(jīng)元的變性及死亡。

1.3酸敏感離子通道介導(dǎo)的損傷腦缺血缺氧時(shí)，無氧糖酵解產(chǎn)生的乳酸和發(fā)生的代謝性酸中毒導(dǎo)致缺血區(qū)組織周圍的pH值下降，嚴(yán)重腦缺血或血糖過高時(shí)可導(dǎo)致缺血區(qū)組織周圍的pH值極大降低，酸中毒加重神經(jīng)細(xì)胞的損傷，并且受損程度和酸中毒密切相關(guān)，認(rèn)為酸中毒是影響腦細(xì)胞存活的重要因素，是引起腦損傷的主要機(jī)制。最近研究發(fā)現(xiàn)酸中毒時(shí)活化了一種特殊的膜通道家族成員，即酸敏感離子通道(Acid-sensing ion channels,ASICs)，是一種Glu非依賴的神經(jīng)元損傷機(jī)制。(文獻(xiàn)依據(jù)？)

ASICs，一種在中樞和周圍神經(jīng)元中廣泛存在的特殊的配體門控通道，胞外pH值的下降能激活這些通道，已發(fā)現(xiàn)7個(gè)亞基，分別是：ASIC1a 、ASIC1b、ASIC1b2、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3 和ASIC4。目前認(rèn)為，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)且與缺血性腦損傷密切相關(guān)的是ASIC1a與ASIC2a。ASIC1a對(duì)酸的敏感性較高且對(duì)Ca2+有較高的通透性，在非Glu依賴的缺血缺氧性神經(jīng)元損傷中發(fā)揮主要作用[4]。Xiong[5]等證實(shí)缺血缺氧合并酸中毒時(shí)(即缺血性酸中毒)，能顯著增強(qiáng)ASIC1a通道引起的毒性損傷。

2 自由基和NO的損傷作用

2.1自由基的損傷作用自由基包括氧自由基(Oxygen Free Radical，OFR)系列(超氧陰離子O2-、羥自由基·OH等)和脂質(zhì)自由基系列，在腦缺血損傷中主要為超氧陰離子和H2O2。大腦組織具有豐富的不飽和脂肪酸，更容易被自由基過氧化反應(yīng)，且抗氧化酶少，更容易受損。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦缺血的極早期，神經(jīng)元去極化，OFR急劇增多[6]，自由基的損傷效應(yīng)是一種級(jí)聯(lián)反應(yīng)，一旦發(fā)生，可導(dǎo)致一系列自由基中間產(chǎn)物形成，不斷和脂質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，其具體機(jī)制為：①引起膜脂質(zhì)過氧化，使細(xì)胞膜及膜受體、膜蛋白酶、離子通道受損，對(duì)Na+、Ca2+以及大分子物質(zhì)通透性增加，造成細(xì)胞水腫、細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能受損，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，同時(shí)再灌注時(shí)脂質(zhì)修復(fù)酶被抑制。②影響蛋白質(zhì)的合成，引起許多重要酶和受體的失活，如膜上的Na+泵、Ca2+泵、肌酸激酶、受體等；③使核酸鏈的斷裂、畸變，導(dǎo)致細(xì)胞正常功能受損(多為·OH所致)；④促使花生四稀酸單向轉(zhuǎn)化為血栓烷A2，誘導(dǎo)缺血半暗帶(ischemia penumbia，IP)區(qū)的血管痙攣、血小板聚集，梗死面積增加，加重?fù)p傷；⑤OFR產(chǎn)生過多，使EAA過度興奮，導(dǎo)致神經(jīng)毒性損傷；⑥還可以作用于許多其他分子，包括MAPK、NF-κB和幾種Caspases酶，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。此外，自由基誘導(dǎo)的細(xì)胞因子在再灌注損傷中也發(fā)揮著重要作用。

2.2一氧化氮的損傷作用研究表明，一氧化氮(NO)在腦缺血損傷中具有保護(hù)和毒性兩種作用，在腦缺血早期，NO具有保護(hù)作用，而缺血時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)入再灌注期時(shí)，NO有毒性作用。NO的雙重作用除與自身復(fù)雜的理化、生物學(xué)特性有關(guān)外，NOS作為NO合成過程中的重要限速酶是決定其雙重作用的關(guān)鍵因素[7]，NO對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的這兩種相反作用與其氧化還原兩種不同狀態(tài)有關(guān)。還原型的NO (NO-)主要通過產(chǎn)生大量自由基引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成蛋白質(zhì)、核酸、膜脂質(zhì)的損傷及抑制線粒體呼吸的完成，此乃毒性作用；而氧化型的亞硝酸離子(NO+)能與NMDA受體結(jié)合，使NMDA受體疏基亞硝基化，下調(diào)該受體調(diào)控的Ca2+離子通道，阻止細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載所致的細(xì)胞毒性，同時(shí)防止NO+向NO-轉(zhuǎn)變，從而阻止了NO的神經(jīng)毒性，發(fā)揮保護(hù)作用。

腦缺血-再灌注時(shí)，Ca2+與CaM結(jié)合可活化神經(jīng)元內(nèi)NOS(主要為氧化型)，從而使NO增多。NO在缺血再灌注損傷中的損傷機(jī)制主要為：①NO是體內(nèi)的氣體信息分子，與特異性的受體結(jié)合，激活cGMP依賴的蛋白激酶，引起靶蛋白磷酸化，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能受損。②NO通過OFR(O2-)發(fā)揮損傷作用。過量NO能立即與O2-反應(yīng)，生成強(qiáng)氧化劑硝基陰離子(ONOO-)等過氧化物，直接氧化脂質(zhì)、DNA及蛋白質(zhì)等造成嚴(yán)重的神經(jīng)細(xì)胞損傷。③NO作用于含鐵蛋白產(chǎn)生毒性作用，使含鐵酶失活，從而抑制線粒體呼吸，導(dǎo)致ATP生成減少，引起神經(jīng)元損傷。④腦缺血-再灌注時(shí)，Glu過量，NO可激活NMDA受體，Ca2+內(nèi)流增加，進(jìn)一步增加神經(jīng)毒性作用。⑤NO介導(dǎo)炎性反應(yīng)，病理情況下大量NO具有炎性介質(zhì)作用，可介導(dǎo)炎性細(xì)胞在缺血區(qū)浸潤(rùn)。

腦缺血-再灌注或腦外傷時(shí)，OFR和NO可促使聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)過度激活，會(huì)通過耗竭煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和能量缺乏而加重腦損害，因此PARP-1就無法修復(fù)損傷的細(xì)胞，從而引起腦細(xì)胞死亡。它們也能活化基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，MMPs能降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有成分，如膠原成分和層粘蛋白、彈性蛋白及纖維蛋白，促進(jìn)了基底膜的降解，使其完整性遭受破壞，血腦屏障通透性增加。

3 免疫炎癥反應(yīng)與缺血再灌注損傷

腦缺血時(shí)會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、單核細(xì)胞增多、而淋巴細(xì)胞減少，在腦缺血-再灌注繼發(fā)的腦損傷中起著重要作用[8]。腦缺血-再灌注發(fā)生的炎癥反應(yīng)是造成繼發(fā)性損傷的重要因素。因此，通過藥物等措施抑制腦缺血-再灌注過程中的炎癥反應(yīng)[9]，可減輕腦組織損傷，保護(hù)或恢復(fù)腦組織功能。

3.1炎癥反應(yīng)細(xì)胞在腦缺血損傷中起重要作用的炎癥細(xì)胞主要有中性粒細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等，認(rèn)為炎癥細(xì)胞可釋放炎癥因子等加重腦損害，而炎癥細(xì)胞聚集，也可造成腦組織的進(jìn)一步缺血缺氧。

腦缺血-再灌注損傷時(shí)，白細(xì)胞浸潤(rùn)(主要是中性粒細(xì)胞)所致的炎性反應(yīng)在腦損傷中起著重要作用，其作用機(jī)制包括：①白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，導(dǎo)致細(xì)胞間隙增大，血管通透性增加，從而損害血腦屏障，造成腦水腫。②腦組織缺血后，某些因素可激活血漿中的凝血因子，產(chǎn)生纖維蛋白，纖維蛋白積聚可使血管壁增厚、管腔狹窄。同時(shí)大量的白細(xì)胞、血小板、受損的內(nèi)皮細(xì)胞以及纖維蛋白等粘附于微血管，造成毛細(xì)血管堵塞，降低血流供應(yīng)，造成繼發(fā)性低灌注，甚至導(dǎo)致缺血區(qū)的血液停滯現(xiàn)象，即“無復(fù)流”現(xiàn)象。同時(shí)，纖維蛋白還可以使局灶性腦缺血后的血管通透性增加，損傷血腦屏障[10]。③局部浸潤(rùn)的白細(xì)胞可釋放蛋白水解酶(如MMP)，導(dǎo)致腦損傷。同時(shí)也可以釋放趨化因子，加劇局部白細(xì)胞浸潤(rùn)。④中性粒細(xì)胞活化，耗氧量增加，而組織再灌注后，血流恢復(fù)重新活得氧，活化的白細(xì)胞產(chǎn)生大量OFR，造成腦損傷。⑤腦損傷區(qū)壞死的白細(xì)胞脫顆?？梢葬尫糯罅康幕钚越橘|(zhì)，增加血管通透性，且產(chǎn)生的OFR使脂質(zhì)過氧化，加重腦水腫。

腦組織中含量最豐富的膠質(zhì)細(xì)胞可以為神經(jīng)細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，并調(diào)控突觸的活動(dòng)[11]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的早期，星形膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)節(jié)細(xì)胞外的離子和神經(jīng)遞質(zhì)、修復(fù)細(xì)胞外基質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元等過程，可能主要起到保護(hù)作用[12]。

許多證據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與腦缺血再灌注的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。在腦梗塞急性期，小膠質(zhì)細(xì)胞主要表現(xiàn)為毒性作用，而在后期及再灌注期可促進(jìn)神經(jīng)再生或保護(hù)腦組織[12]。

3.2炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子腦缺血時(shí)，IL-1增多，IL-1可能導(dǎo)致包括致熱，花生四烯酸釋放，NMDA受體介導(dǎo)的興奮毒性增強(qiáng)和NO的合成增加。已證實(shí)IL-1可引起中性粒細(xì)胞局部浸潤(rùn)，促進(jìn)粘附分子ICAM-1、ICAM-2和VCAM-1等在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)，加強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。Caso等在腦缺血-再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，IL-1β與腦組織的損傷程度密切相關(guān)，在腦缺血急性期可加重腦組織損害，當(dāng)阻斷IL-1β后，能明顯減少腦梗死范圍，保護(hù)腦組織[13]。

顱內(nèi)IL-6主要表達(dá)于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，是重要的炎癥因子，正常情況下，IL-6對(duì)神經(jīng)元具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用，而IL-6含量大量增加則可導(dǎo)致神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，說明發(fā)揮著營(yíng)養(yǎng)和毒性的雙重作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-6與腦組織缺血關(guān)系密切，腦缺血-再灌注24 h內(nèi)，IL-6明顯增多，12 h達(dá)到峰值，促進(jìn)ICAM-1的表達(dá)，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦損傷。IL-6也有抗炎特性，由于它能夠誘導(dǎo)IL-1受體拮抗劑的合成，與抗缺血損傷有關(guān)。因此，目前還不清楚IL-6的對(duì)腦損傷的影響是有利還是不利。

實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)表明TNF-α與缺血性損傷的程度呈正相關(guān)，類似IL-1，TNF-α可誘導(dǎo)黏附分子的表達(dá)，引起中性粒細(xì)胞黏附聚集及活化，導(dǎo)致微血管灌注減少；同時(shí)TNF-α可誘導(dǎo)血管活性物質(zhì)釋放，引起腦血管收縮，局部血流減少，加重缺血缺氧，并可增加毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，加重血腦屏障受損程度，引起腦水腫，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡[14]。

TGF-β對(duì)多種類型的細(xì)胞，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞和神經(jīng)元都有生物學(xué)作用，涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、炎癥和組織修復(fù)。在缺血性腦損傷中，TGF-β在數(shù)小時(shí)就增多，并長(zhǎng)時(shí)間維持，可能有抗氧化、阻止細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)(減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn))、調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞反應(yīng)的多種作用。

單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白-1(MCP-1) 和IL-8在腦缺血-再灌注后的炎癥反應(yīng)中的重要作用被關(guān)注。MCP-1主要促使內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子表達(dá)增加，也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-8參與白細(xì)胞的積聚，從而參與缺血性腦損傷，MCP-1、IL-8與抗體結(jié)合后可促進(jìn)白細(xì)胞遷移，應(yīng)用相應(yīng)拮抗劑后可減少腦梗死范圍[15]。

3.3炎癥反應(yīng)的相關(guān)受體內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞相互粘附需要某些粘附分子介導(dǎo)，這些粘附分子的表達(dá)往往需要細(xì)胞因子等成份刺激，如IL-1、TNF、IFN-γ、內(nèi)毒素、補(bǔ)體成分等[9，15]。

新近發(fā)現(xiàn)的Toll樣受體(TLRs)是一類模式識(shí)別受體，其中TLR4已成為人類在各種疾病中研究的熱點(diǎn)。神經(jīng)元的退行性病變與TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)，實(shí)驗(yàn)觀察到TLR4基因缺失的C3H/HeJ小鼠的腦梗死面積和炎癥反應(yīng)比對(duì)照組少，說明TLR4與腦缺血再灌注的炎癥反應(yīng)有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)在小鼠腦缺血-再灌注損傷中TLR4參與了炎癥反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)還伴隨著細(xì)胞凋亡。

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