石佑根

感染性休克,又稱敗血癥性休克/膿毒性休克,是機體對病原體的炎癥免疫反應失控,引起循環(huán)和微循環(huán)功能紊亂,最終導致細胞代謝和臟器功能障礙的循環(huán)衰竭綜合征[1]。本文對小兒感染性休克發(fā)病機制與治療作一綜述。

1 發(fā)病機制

關于感染性休克的發(fā)病機制,目前已達成了“失控性全身炎癥反應”的共識,炎癥反應本來是機體對外來致病因素侵襲的保護性反應,但若過分強烈,機體炎癥反應失去控制,必將引起內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定失衡,細胞凋亡,免疫抑制,感染性休克,即機體在遭受細菌或內(nèi)毒素的攻擊下,單核-巨噬細胞系統(tǒng)活化從而過度表達,產(chǎn)生和釋放大量的炎癥介質,涌入體循環(huán),進而產(chǎn)生持續(xù)性全身炎癥瀑布反應(cascade effect),這種炎癥反應可以不斷自我加強,以致失去控制。機體在啟動炎癥反應的同時,代償性抗炎癥反應也伴隨發(fā)生,如處于動態(tài)平衡,則病情穩(wěn)定,如穩(wěn)態(tài)失衡將導致內(nèi)環(huán)境紊亂,炎癥反應占優(yōu)勢時即表現(xiàn)為全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome SIRS)[2],反之,如抗炎反應占優(yōu)勢時,免疫功能障礙,增加機體感染易感性,產(chǎn)生代償性抗炎癥反應綜合征(compensatory antiinflamnatory response syndrome,CARS),無論SIRS還是CARS,最后均可導致感染性休克,不早期治療則產(chǎn)生多器官功能衰竭(MSOF)而導致死亡。感染性休克主要是因機體炎癥反應失控所導致的器官損傷,多種炎癥介質是發(fā)病的關鍵,因此感染性休克在本質上應視為一種介質病。參與炎癥反應的介質有多種,包括多種炎癥細胞因子(TNF,ILs,PAT,LTs,EDRF,VPF等),多種炎癥介質(PGs,C 3a,C 5a等)以及氧自由基(LO2,O2-,H2O2,OH)和一氧化氮(NO)等,它們的釋出和相互作用可以形成相互重疊的病理生理過程,包括內(nèi)皮細胞炎癥反應,血液高凝及微血栓形成,異常的血液循環(huán)狀態(tài),心肌抑制和高代謝反應.從而構成了炎癥反應和感染性休克的病理基礎[3]。

在此過程即全身炎癥瀑布反應中,細菌內(nèi)毒素或/和脂多糖(LPS)是最重要的刺激或誘發(fā)因素,是這個連鎖反應的“扳機”。當LPS與血循環(huán)中的 LPS結合蛋白(LBP)結合形成LPS-LBP復合物后,就與單核,巨噬細胞表面的受體 CDl4分子結合,啟動細胞內(nèi)信號傳送系統(tǒng)而促使這些細胞表達,合成或釋放多種炎癥介質,通過自分泌,旁分泌和內(nèi)分泌途徑,作用于中性粒細胞,內(nèi)皮細胞和多種器官細胞,促使急性相關蛋白生成,氧自由基釋放,凝血途徑啟動,導致感染性休克[4]。

此外,近年來腸道屏障功能已引起臨床關注,腸道是機體最大的細菌和內(nèi)毒素貯存體。正常情況下,生理功能完整的腸黏膜對腸道中的細菌和內(nèi)毒素構成屏障作用,使其不能進入體內(nèi),在嚴重感染應激情況下,腸道的屏障功能削弱或損害,從而使大量細菌和內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈和腸系膜淋巴系統(tǒng)侵入體循環(huán),造成腸源性內(nèi)毒素血征(endotoxem ia)和細菌移位(bacterial translocation)并在一定條件下促發(fā)細胞因子和其他炎癥介質的連鎖反應,引起全身各器官損害。根據(jù)一系列體內(nèi)外研究,提示腸道屏障功能狀態(tài),枯否細胞功能,超高代謝反應與遠處器官損傷之間存在主要的臨床關系。腸源性內(nèi)毒素能調節(jié)枯否細胞活動,使之釋放調節(jié)肝細胞功能的內(nèi)源性介質,而肝臟的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),在清除來自門靜脈的細菌或內(nèi)毒素中起重要作用,它的損害使腸源性細菌或內(nèi)毒素到達全身循環(huán),從而增加屏障功能衰竭的全身影響[5]。

2 治療

一旦診斷感染性休克,應迅速采取有效的治療措施,恢復臟器灌注和維持血壓正常,在最短時間內(nèi)逆轉休克,并開始多臟器功能障礙的防治,治療感染性休克有效的方法如下：2.1 液體療法 分擴充血容量和繼續(xù)補液和維持補液。

2.1.1 擴充血容量 迅速建立靜脈通路(以中心靜脈為佳,無條件時亦可選擇周圍靜脈),進行充分的液體復蘇是逆轉感染性休克、降低病死率的關鍵措施,可稀釋血液而改善微循環(huán)的血液流變學,尤其是首批輸液與預后關系密切。常用生理鹽水,以 2∶1液為首選,也可選用林格氏液代替,但應避免葡萄糖輸入,液體張力可根據(jù)原發(fā)病、年齡和休克程度考慮。腸道感染存在液體丟失者用等張液;重癥病毒性腦炎如無額外液體丟失,因常伴腦水腫可選用 1/3～1/2張力含鈉液體,根據(jù)血氣、電解質和血紅蛋白,血漿蛋白,將膠體液和晶體液進行合理配合,首批 10～20ml/kg,于 10～20min內(nèi)輸入,然后根據(jù)血流動力學(脈搏,心率,血壓,毛細血管再充盈時間,尿量,中心靜脈壓等)決定是否繼續(xù)補液。若循環(huán)狀況無明顯改善,可再予第 2劑、第 3劑,每次 10～20ml/kg,10～ 20min內(nèi)輸入,首批液體最大量可達 50～60ml/kg,輸入晶體液 4 h后僅 20%存留于血管內(nèi),所以單用晶體液擴容,需要較多液量。機體恢復后,滲漏出的液體可在 2～3 d內(nèi)從體內(nèi)排出,因此首批輸液既要注意補液不足,又要注意心肺功能情況,若條件允許應做中心靜脈壓監(jiān)測[6],證據(jù)表明大量輸液不會增加腦水腫及ARDS的發(fā)生率。

在重度感染性休克,尤其是伴有體液額外丟失或晶體液擴容效果不理想時,可首選白蛋白 1/2～2 g/kg,也可應用血漿,膠體液擴容效果較好,如 25%白蛋白溶液 4ml/kg(1 g/kg),可使血容量增加 20 ml/kg,適當應用膠體液可以減少輸液總量,防止組織間隙過度水腫而影響氧的彌散和器官功能,一般以維持膠體滲透壓不低于 20mOsm/L,血細胞壓積 ＞25%或血紅蛋白 ＞8～10g/dl為宜。

2.1.2 繼續(xù)補液與維持補液 由于毛細血管的持續(xù)滲漏等,感染性休克的液體需要量增加可能持續(xù)數(shù)天,因此要繼續(xù)補液和維持補液,繼續(xù)補液可用 1/2～1/3張液體或根據(jù)電解質測定結果調整,6～8h內(nèi)輸液速度 5～10ml? kg-1? h-1,直至休克基本糾正,此階段除監(jiān)測尿量,心率,呼吸和血壓外,應酌情對血常規(guī),血氣,血生化和凝血功能進行監(jiān)測。維持輸液指休克基本糾正后 24h內(nèi)輸液,用 1/4張液體,24h內(nèi)輸液速度為 2～4ml/kg,一般按正常生理需要量 70%給予,即 50～80ml/kg,可給含鉀的維持液。繼續(xù)補液,維持輸液階段可根據(jù)血氣結果給予堿性液,研究表明 pH降至 7.25時,對心血管功能和血管活性物質發(fā)揮作用無不利影響。因此以維持血pH＞7.20為治療目標,按 1～2mEq/kg即 5%碳酸氫鈉 2～3 ml/kg稀釋成等滲液后重復緩慢給予,如已測定血氣值,可按以下公式計算：0.3×公斤體重 ×BE=碳酸氫鈉的 mEq數(shù),也可適當補充膠體液,一般不輸血,因庫存血可導致紅細胞破壞多,血紅蛋白攜氧能力下降,血小板功能受損,凝血因子下降,并可引起高血鉀和低血鈣,且大量破壞的細胞可形成微聚物引起血管內(nèi)皮損傷,加重或發(fā)生ARDS,DIC,因此感染性休克應盡量避免輸陳舊庫血。

2.2 給氧及呼吸支持 由于休克時呼吸肌低灌注,酸中毒,電解質紊亂使呼吸肌缺血缺氧,盡管開始階段血氣顯示通氣過度,但通氣功能已處于潛在衰竭狀態(tài),一旦稍有氣道分泌物潴留或治療操作如穿刺、影像學檢查,體位改變等均可導致呼吸衰竭。早期休克患兒應立即于鼻導管或口罩給氧,重度休克應給予正壓呼吸支持,小嬰兒以鼻塞持續(xù)氣道正壓(CPAP)為首選,要給予足夠氣流量,年長兒可選用面罩CPAP,短期內(nèi)均可選擇較高吸入氧濃度以維持氧分壓在 100mmHg左右,如患兒出現(xiàn)明顯呼吸困難,應及時經(jīng)口氣管插管行機械通氣。

2.3 血管活性藥物 在充分擴容基礎上(30～60min內(nèi) 40～60ml/kg),仍有明顯休克表現(xiàn)或血壓仍低(液體抵抗性休克),可考慮使用血管活性藥物提高血壓,改善臟器灌注,當然若血壓降低特別明顯甚至測不出,則根據(jù)情況在補液同時給予血管活性藥,可選用多巴胺,5μg?kg-1?min-1靜脈滴注,根據(jù)血壓調整增加劑量至 10μg?kg-1?min-1,若仍效果不顯著,則要考慮為多巴胺抵抗性休克,可繼續(xù)增加劑量(＜20 μg? kg-1? min-1),或改用去甲腎上腺素 0.05～2μg? kg-1?min-1或腎上腺素 0.05～2μg? kg-1? min-1持續(xù)靜脈滴注,效果不顯著應考慮兒茶酚胺抵抗性休克,應注意對兒茶酚胺反應的個體差異很大,用藥也要遵循個體化原則。小兒感染性休克常有不同程度心功能障礙,在療效不佳時,應考慮使用正性肌力藥物,可選多巴酚丁胺 5～20μg?kg-1?min-1持續(xù)靜脈滴注[7],也可用腎上腺素持續(xù)靜脈滴注,若存在兒茶酚胺抵抗,可選用磷酸二脂酶抑制劑安力農(nóng),米力農(nóng)持續(xù)靜脈滴注,米力農(nóng)首選用 25～75μg/kg靜脈推注,然后 0.25～0.75 μg?kg-1?min-1持續(xù)靜脈滴注,對心功能障礙嚴重而又存在高外周阻力患兒,在給予正性肌力藥同時,亦可選用血管擴張劑如硝普鈉擴張血管,減輕后負荷。在充分擴容的基礎上,也可應用 654-2改善微循環(huán)灌注,感染性休克血流動力學情況經(jīng)常處于變化之中,應經(jīng)常評價血流動力學狀態(tài),適時調整心血管活性藥方案,使血流動力學指標達到理想范圍,應注意液體抵抗性休克的血管活性藥的使用可能持續(xù)數(shù)天,一般情況下不可突然停藥。

2.4 腎上腺皮質激素(激素) 激素治療雖然療效不肯定,但重癥休克多主張應用,亦為兒科治療感染性休克常用藥物之一。激素能穩(wěn)定溶酶體膜與細胞膜,減少酶釋放與組織破壞,有非特異性抗炎,抗內(nèi)毒素,抗過敏作用,可減輕炎癥反應與滲出,還可增強心肌收縮力,增加心博出量,增加血管壁對血管活性藥物反應,抑制誘導型NO合成酶活性和核轉錄因子NF-kB的激活,防止大量炎癥因子的轉錄和翻譯,但同時有抑制正常炎癥反應,產(chǎn)生高血糖,消化道潰瘍等副作用,因此,若使用激素應遵循早期,大量,短療程的原則,常用制劑為甲基強的松龍每次 20～30mg/kg,q6h,1～2d停用,亦可用地塞米松 0.5mg? kg-1?d-1或更大劑量 1～10mg?kg-1? d-1。但對于難治性休克和合并MODS患兒的激素療程應根據(jù)原發(fā)病和個體反應而定。

2.5 抗感染和病灶清除 因為絕大多數(shù)感染性休克是細菌或真菌感染或混合感染所致,因此控制感染對感染性休克尤為重要,恰當?shù)目股刂委熆稍谝欢ǔ潭壬辖档透腥拘孕菘嘶純旱牟∷缆蔥8]。感染性休克適用“降階梯治療”或“重拳出擊”的原則,使用廣譜、高效抗生素,多主張聯(lián)合用藥,尤其在病原不明確的情況下,應兼顧革蘭陽性及陰性菌,并考慮到耐藥菌的可能,待細菌培養(yǎng)結果報告后,進行針對性抗生素應用,對壞死組織要及早徹底清除。有ESBL(超廣譜 B-內(nèi)酰胺酶)首選用碳青酶烯類抗生素(泰能,美平),對 MRSA(耐甲氧西林金葡菌),MRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)選用萬古霉素,深部真菌感染選用大?？祷蚨悦顾谺。

2.6 凝血障礙的治療 凝血障礙存在于感染性休克的整個過程,應早期發(fā)現(xiàn)及時治療,而不要到了明顯時方開始治療,早期可于小劑量肝素 5～10u/kg皮下或靜脈滴注,每 6h1次[9]。若己明確有 DIC時,則按常規(guī)治療。

2.7 營養(yǎng)支持 營養(yǎng)支持可控制能量危機及代謝紊亂,從而減少并發(fā)癥。感染性休克是一種高代謝狀態(tài),特征為靜息狀態(tài)能量消耗增多,氧消耗,心輸出量、二氧化碳增多。氨基酸作為能量基質而被代謝,尿氨排出增加,可導致嚴重的蛋白分解,故必須注意熱能補給和氮平衡,早期進行營養(yǎng)和代謝支持,提供足夠熱卡,減少氨基酸作為能量消耗,減少肌肉蛋白質的分解代謝,促進蛋白質合成,防止營養(yǎng)和代澍紊亂,支持各臟器系統(tǒng)的功能。不能進食時,應進行胃腸外營養(yǎng)[10],注意不可補充過多非蛋白熱量,否則可導致肝脂肪變、高滲性昏迷,而且可干擾巨噬細胞功能。

2.8 中醫(yī)中藥治療 感染性休克,中醫(yī)多用清熱解毒,通里攻下,活血化瘀等治療法則,通過清除內(nèi)毒素,保護腸道屏障,拮抗炎癥細胞因子,提高機體免疫力,增加器官功能儲備等途徑,起到“菌毒并治”、“釜底抽薪”的功效,進而起到治療作用。

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