戴紀(jì)剛，張?jiān)谟谰C述，肖穎彬?qū)徯?/p>

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院胸心外科，重慶 400037)

基因組不穩(wěn)定性(genome instability，GI)是腫瘤細(xì)胞的主要特征，它在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起重要作用。GI可發(fā)生在不同水平，從單核苷酸、微衛(wèi)星、基因、染色體結(jié)構(gòu)性成分直至整條染色體，其主要表現(xiàn)為各種類型的異常改變:如單核苷酸突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、基因組拷貝數(shù)的改變和基因的擴(kuò)增、重排、缺失等等。GI包括細(xì)胞核GI和線粒體GI(mitochondrial GI，mtGI)。線粒體是真核細(xì)胞的重要細(xì)胞器，它是細(xì)胞核外惟一含有自己的基因組的細(xì)胞器。作為細(xì)胞的“動(dòng)力工廠”，它在細(xì)胞的能量代謝、氧自由基生成和凋亡調(diào)控等過(guò)程中扮演重要角色?；绣e(cuò)配(slipped-strand misparing，SSM)、氧化物損傷和有限的自我修復(fù)能力是導(dǎo)致mtGI發(fā)生的原因。癌細(xì)胞mtGI被定義為，同一個(gè)體相應(yīng)的正常細(xì)胞中沒(méi)有、而在癌細(xì)胞中出現(xiàn)的各種類型的線粒體 DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)遺傳改變。本文就點(diǎn)突變、大片段缺失、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性及拷貝數(shù)等mtDNA遺傳改變與腫瘤發(fā)生之間的研究加以簡(jiǎn)單的介紹。

1 mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

線粒體是獨(dú)立于核基因組外的具有自我復(fù)制能力的細(xì)胞器，是細(xì)胞進(jìn)行氧化磷酸化并產(chǎn)生能量的場(chǎng)所，廣泛存在于各類真核細(xì)胞中。體細(xì)胞中平均含有100～500個(gè)線粒體，而每一個(gè)線粒體中又含有1～15個(gè)mtDNA分子。

哺乳動(dòng)物mtDNA是一全長(zhǎng)為16.5 kb左右的雙鏈閉環(huán)分子，分為基因編碼區(qū)和非編碼區(qū)(即控制區(qū))，m tDNA中各基因排列緊密，每條鏈都有自己的啟動(dòng)子，沒(méi)有內(nèi)含子，某些基因可相互重疊，幾乎每個(gè)堿基都用于組建基因。在長(zhǎng)度僅為16.5 kb左右的基因組內(nèi)，編碼了13個(gè)氧化磷酸化相關(guān)的多肽(復(fù)合體Ⅰ的 7個(gè) NADH 脫氫酶復(fù)合體亞基 ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6，復(fù)合體Ⅲ的細(xì)胞色素 b亞基 cytb，復(fù)合體Ⅳ的3個(gè)細(xì)胞色素C氧化酶亞基COⅠ、COⅡ、COⅢ，復(fù)合體Ⅴ的 2個(gè) ATP合成酶亞基 ATPase6和 ATPase8)，兩組rRNA(編碼12S rRNA和16S rRNA)和22個(gè)tRNA(編碼20種tRNA)。m tDNA兩條互補(bǔ)鏈的堿基組成呈非對(duì)稱性。一條鏈稱重鏈，富含G堿基，編碼37個(gè)線粒體基因中的28個(gè)。另一條鏈稱輕鏈，G堿基較少，編碼其余的線粒體基因。

非編碼區(qū)又稱之為 D環(huán)(displace loop，D-loop)，占全部mtDNA分子的6%左右，其內(nèi)有控制m tDNA轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)節(jié)序列。人類mtDNA D-loop的起始和結(jié)束位置分別為mtDNA的 16023和576核苷酸處，長(zhǎng)度為 1122 bp。包括3個(gè)高變區(qū):16023～16324 np為高變區(qū)Ⅰ(HV Ⅰ)，63～322 np為高變區(qū)Ⅱ(HV Ⅱ)，438～574 np為高變區(qū)Ⅲ(HV Ⅲ)。作為mtDNA的控制區(qū)，非編碼區(qū)內(nèi)還含有mtDNA重鏈轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子(heavy-strand promoter，HSP)、輕鏈轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子(lightstrand promoter，LSP)和重鏈復(fù)制起始點(diǎn)(original of heavy strand，OH)。同時(shí)，它也是線粒體基因組和核基因組信息交換的樞紐，其在mtDNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的控制中起重要作用。

整個(gè)氧化磷酸化系統(tǒng)(oxidative phosphonation)由5個(gè)呼吸酶復(fù)合體組成，由核和線粒體基因組的87個(gè)基因共同編碼合成，其中線粒體有13個(gè)基因參與，編碼內(nèi)膜5個(gè)酶復(fù)合體中的13個(gè)亞單位。線粒體中其余的蛋白質(zhì)(包括外膜和基質(zhì)中的蛋白質(zhì))都由核基因編碼，由胞質(zhì)內(nèi)的核糖體合成并運(yùn)送到線粒體內(nèi)。線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)合成不受核基因控制，但線粒體基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄都受到細(xì)胞核的指導(dǎo)和調(diào)控，因?yàn)閙tDNA和RNA的聚合酶都是由細(xì)胞核基因組所編碼的，所以線粒體是一種半自主性的細(xì)胞器，亦即mtDNA遺傳系統(tǒng)只有依靠核基因所合成的大量多肽類物質(zhì)的協(xié)調(diào)作用才能發(fā)揮作用。線粒體基質(zhì)中的三羧酸循環(huán)酶系通過(guò)底物的脫氫氧化生成還原性煙酰胺嘌呤二核苷酸(NADH)，NADH通過(guò)線粒體內(nèi)膜呼吸鏈氧化產(chǎn)生大量的三磷酸腺苷(ATP)。細(xì)胞產(chǎn)生能量的95%來(lái)自線粒體中進(jìn)行的氧化磷酸化。同時(shí)，線粒體在氧化磷酸化過(guò)程中生成氧自由基。正常生理情況下，機(jī)體自身的防御系統(tǒng)如超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、過(guò)氧化物酶、維生素C等，可將這些自由基清除。但在自由基產(chǎn)生過(guò)多或抗氧化防御系統(tǒng)作用減弱時(shí)，線粒體內(nèi)自由基則不能有效地被清除而累積，長(zhǎng)期緩慢暴露于低濃度的活性氧ROS中將造成線粒體或細(xì)胞內(nèi)蛋白、脂質(zhì)甚至核酸的氧化性損傷。

mtDNA突變發(fā)生率被認(rèn)為是核DNA的10～20倍[1]。mtDNA的高突變率可能是由以下因素的一個(gè)或多個(gè)所造成:(1)mtDNA存在于線粒體基質(zhì)內(nèi)或依附于線粒體內(nèi)膜并因此與電子傳遞系統(tǒng)相接近，電子傳遞系統(tǒng)持續(xù)產(chǎn)生ROS，而線粒體本身不能合成谷胱甘肽以清除過(guò)氧化物。(2)mtDNA是裸露的，無(wú)組蛋白和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的保護(hù)，所以線粒體易受氧化損傷。(3)缺乏有效的損傷修復(fù)系統(tǒng)。m tDNA損傷修復(fù)能力差，缺乏n DNA那樣完善的損傷修復(fù)系統(tǒng)。損傷后的完全修復(fù)率遠(yuǎn)低于細(xì)胞核DNA。(4)參與mtDNA合成的DNA聚合酶γ較參與細(xì)胞核DNA合成的DNA聚合酶α、β識(shí)別能力低有關(guān)，所以易發(fā)生復(fù)制錯(cuò)誤。(5)線粒體內(nèi)的高脂含量使具有嗜脂性的致癌物能優(yōu)先在mtDNA上集聚。研究結(jié)果顯示，化學(xué)致癌物與mtDNA的結(jié)合比細(xì)胞核DNA更充分。并且mtD-NA無(wú)內(nèi)含子，除一段非編碼的D-loop區(qū)外均為外顯子，所以mtDNA一旦發(fā)生突變，可能因?yàn)榈貌坏郊皶r(shí)有效的修復(fù)而產(chǎn)生不可逆線粒體功能損傷。(6)D-loop是mtDNA的高突變區(qū)，這是因?yàn)閙 tDNA借D-loop連接于線粒體內(nèi)膜，使D-loop與脂質(zhì)過(guò)氧化物非常接近，而重鏈合成時(shí)形成的三鏈結(jié)構(gòu)使D-loop成為單鏈形式，從而使D-loop更易受到氧化損傷，因而較其他區(qū)域更易發(fā)生突變。

2 mtDNA點(diǎn)突變與腫瘤

腫瘤細(xì)胞中mtDNA突變的種類可分為異質(zhì)性突變和同質(zhì)性突變，前者指正常的和突變的mtDNA共存在于同一細(xì)胞;后者指細(xì)胞內(nèi)存在同一種結(jié)構(gòu)mtDNA。mtDNA點(diǎn)突變包括錯(cuò)義突變、移碼突變、重排及置換突變和小的缺失或插入突變等類型。目前已在人肝癌、結(jié)腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌及脾淋巴細(xì)胞瘤等多種腫瘤及腫瘤細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)有各種類型的mtDNA點(diǎn)突變，大多數(shù)為異質(zhì)性突變[2-3]。有學(xué)者于1998年首次報(bào)道了10例大腸癌患者的腫瘤細(xì)胞中7例mtDNA(70%)伴有體細(xì)胞的同質(zhì)性突變，12種體細(xì)胞突變形式當(dāng)中，有11種是單個(gè)堿基的替換，一個(gè)是插入突變，而且發(fā)現(xiàn)m tDNA的突變比核的突變至少高10倍。有研究通過(guò)PCR-RFLP技術(shù)比較了30例白血病患者和100名健康個(gè)體組織細(xì)胞mtDNA的核苷酸序列，發(fā)現(xiàn)有11例患者在數(shù)個(gè)酶切位點(diǎn)出現(xiàn)了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的遺傳改變。另有報(bào)道對(duì)10例原發(fā)性卵巢癌的m tDNA全基因組測(cè)序的結(jié)果提示，在10例腫瘤中檢出6個(gè)mtDNA體細(xì)胞突變，突變率60%(6/10)，多為T(mén)-C或G-A的點(diǎn)突變。有關(guān)腫瘤組織中mtDNA突變率研究的m tDNA全序列分析報(bào)道還有，膀胱癌中的 64%，頭頸部癌中的 46%，肺癌中的 43%，胰腺癌中的80%，甲狀腺乳頭狀癌中的23%等[2-3]。

非編碼區(qū)是mtDNA的調(diào)控區(qū)，也是mtDNA中的熱點(diǎn)突變區(qū)域，該區(qū)的突變可能是使線粒體功能紊亂既而促進(jìn)腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要因素。Hibi等[4]對(duì)77例原發(fā)性結(jié)、直腸癌做了D-loop區(qū)域的測(cè)序，確定 7/77(9%)有m tDNA體細(xì)胞突變，其中1例(14%)可在血清中檢測(cè)到同樣的突變。Fliss等[3]報(bào)道了其他一些腫瘤的D-Ioop區(qū)突變情況:膀胱癌中有29%(4/14)，頭頸部癌中23%(3/13)，肺癌中36%(5/14)，卵巢癌20%(3/15)。Parrella等[5]對(duì)18份乳腺的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織作了mtDNA全基因組測(cè)序，其中5例突變(占42%)是D-loop區(qū)nt 305-315位點(diǎn)插入或缺失突變。

3 mtDNA 4977 bp大片段缺失與腫瘤

迄今為止，約有100余種人類mtDNA片段缺失突變相繼被報(bào)道。其中，mtDNA 4977 bp大片段缺失是最常見(jiàn)和最重要的一種片段缺失突變。它位于 mtDNA序列8470-13477之間，4977 bp缺失區(qū)的兩端為13個(gè)堿基的重復(fù)序列，即8470-8484和13447-13459。缺失的 mtDNA區(qū)域含有5個(gè)mtRNA基因，7個(gè)編碼復(fù)合體Ⅰ、復(fù)合體Ⅳ及細(xì)胞色素C氧化酶亞單位的基因。這種缺失已經(jīng)引起人們的廣泛興趣，因?yàn)樗驯徽J(rèn)為是引起Pearson綜合征、小兒多系統(tǒng)紊亂、KSS綜合征、慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹(CEPO)的原因。此外，還認(rèn)為這種缺失在老化過(guò)程中會(huì)引起神經(jīng)肌肉功能失調(diào)，是一個(gè)機(jī)體老年化的分子生物學(xué)標(biāo)志。滑行錯(cuò)配(slipped-strand misparing，SSM)可能是導(dǎo)致mtDNA 4977 bp缺失發(fā)生的主要原因，錯(cuò)配的關(guān)鍵位點(diǎn)在缺失兩側(cè)的直接重復(fù)序列:5-ACCTCCTCACCA-3′。

許多研究表明，m tDNA 4977 bp大片段缺失發(fā)生率和年齡及吸煙等因素密切相關(guān)。Cortopassi和Arnheim等[6]運(yùn)用PCR方法，在正常老年人群的腦和肌肉組織中發(fā)現(xiàn)m tDNA 4977 bp缺失，但在嬰兒中未發(fā)現(xiàn)這種缺失，而且這種缺失隨著年齡增加而增加。Ballinger等[7]采用定量長(zhǎng)距離PCR方法對(duì)健康人群中吸煙和不吸煙者的支氣管肺泡灌洗組織mtDNA損傷的程度和缺失頻率進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸煙者mtDNA的損傷程度和4.9 kb m tDNA缺失率，分別為不吸煙者的5.6和 7倍。

有關(guān)mtDNA 4977 bp缺失突變?cè)诩?xì)胞癌變中的作用及其生物學(xué)意義目前尚不明確。Zhu等[8]對(duì)乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，癌組織mtDNA 4977 bp缺失率在和相鄰正常組織中分別為46%和33%。Shen等[9]檢測(cè)了13例胃癌細(xì)胞系、52例胃癌及相應(yīng)正常組織 mtDNA 4977 bp缺失，缺失率分別為92.3%、73.1%和 52%，認(rèn)為 mtDNA 4977 bp大片段缺失可能在胃癌發(fā)生過(guò)程中起重要作用。結(jié)果相反的報(bào)道也不少，一些研究表明，在肝癌、胃癌、結(jié)腸癌和口腔癌等腫瘤中mtDNA 4977 bp缺失率遠(yuǎn)低于相應(yīng)的正常組織[10-11]。m tDNA 4977 bp缺失影響構(gòu)成線粒體呼吸鏈的7個(gè)多肽的編碼基因和線粒體蛋白質(zhì)合成必需的22個(gè)mtRNA中的5個(gè)，進(jìn)而影響呼吸鏈的完整性，導(dǎo)致生物學(xué)缺陷。當(dāng)細(xì)胞中發(fā)生4977 bp缺失的mtDNA分子的比例超過(guò)一定范圍時(shí)，線粒體的跨膜電位、ATP合成、線粒體呼吸鏈中多種酶的合成及氧化磷酸化過(guò)程將受到嚴(yán)重影響，甚至造成呼吸鏈的中斷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，一些學(xué)者認(rèn)為，mtDNA大片段缺失突變，在癌變過(guò)程中不太可能起很重要的作用，而可能僅僅是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中環(huán)境和遺傳因素作用的反映。

4 m tDNA微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與腫瘤

線粒體MSI(mitochondrial microsatellite instability，mtMSI)被定義為線粒體基因組內(nèi)短的堿基重復(fù)序列長(zhǎng)度的變化。線粒體基因組中含有多個(gè)單、雙核苷酸重復(fù)序列(mono-and dinucleotide repeats)，即微衛(wèi)星位點(diǎn)。用來(lái)檢測(cè)m tGI的最常用的位點(diǎn)為:D303、D514和 D16184位點(diǎn)。D514為(CA)n微衛(wèi)星，多為4～10個(gè)(CA)重復(fù)，開(kāi)始于 mtDNA D-loop的514 bp處。D303和D16184為(PolyC)n微衛(wèi)星，D303為7～9個(gè)(Poly C)重復(fù)，而D16184位點(diǎn)(PolyC)重復(fù)多為 8～14個(gè)。D16184位點(diǎn)(Poly C)重復(fù)開(kāi)始于 mtDNA D-loop的 16184 bp處，止于16193 bp處，在16189 bp處，連續(xù)的C核苷酸的重復(fù)被一個(gè)T核苷酸中斷。一般來(lái)說(shuō)，微衛(wèi)星位點(diǎn)內(nèi)堿基的插入或缺失是發(fā)生微衛(wèi)星不穩(wěn)定的原因。

核MSI在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用，已為人們所認(rèn)識(shí)。大量研究表明，在許多腫瘤中核 MSI和腫瘤的臨床特征有密切的聯(lián)系。一些研究證明，核 MSI與腫瘤細(xì)胞的生存優(yōu)勢(shì)有顯著的相關(guān)性，而與腫瘤的轉(zhuǎn)移能力呈負(fù)相關(guān)[12]。線粒體MSI在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能也起一定作用。Habano等[13]報(bào)道，在一些胃癌中，核 MSI與 mtDNA(PolyC)n重復(fù)區(qū)的微衛(wèi)星不穩(wěn)定有關(guān)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，線粒體微衛(wèi)星不穩(wěn)定與線粒體基因突變有相關(guān)性。Maximo等[14]對(duì)32例胃癌的研究發(fā)現(xiàn)，m tDNA 4977 bp大片段缺失的發(fā)生與線粒體微衛(wèi)星不穩(wěn)定呈顯著的負(fù)相關(guān)。不同的腫瘤組織中，mtMSI發(fā)生率各不相同。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，mtMSI發(fā)生率由高至低分別為結(jié)腸癌(66%)、乳腺癌中(42.5%)、肝癌(21.2%)、胃癌中(16%)及腎癌(2.6%)[13-16]?？傊?，到目前為止，在胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和肝癌等多種腫瘤中，mtMSI被發(fā)現(xiàn)是一個(gè)非常普遍的現(xiàn)象和被認(rèn)為在這些惡性腫瘤的癌變過(guò)程中起重要作用。

5 mtDNA拷貝數(shù)的改變與腫瘤

強(qiáng)大的低氧耐受能力是人實(shí)體性腫瘤發(fā)生過(guò)程中由于血管生成相對(duì)不足導(dǎo)致的缺氧狀態(tài)下獲得生存的必要條件，對(duì)缺氧條件的適應(yīng)是腫瘤進(jìn)一步發(fā)展非常關(guān)鍵的一步。因此，對(duì)線粒體氧化磷酸化功能依賴性的降低和以糖酵解途徑下的葡萄糖無(wú)氧代謝作為能量的主要來(lái)源成為了實(shí)體性腫瘤的共同特點(diǎn)。較低的線粒體活性也成為了腫瘤細(xì)胞耐受缺氧和對(duì)環(huán)境條件的一種適應(yīng)。缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞線粒體活性的降低減少了氧化應(yīng)激，因此可能通過(guò)凋亡調(diào)控等途徑而使其獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。

呼吸鏈的正常組合和運(yùn)轉(zhuǎn)需要一個(gè)完整和功能性的線粒體基因組，而mtDNA功能的完成既依賴于每一個(gè)m tDNA分子結(jié)構(gòu)的完整性，也同時(shí)依賴于細(xì)胞中mtDNA的拷貝數(shù)。在大多數(shù)實(shí)體性腫瘤中，能量代謝的改變和m tDNA拷貝數(shù)和氧化磷酸化相關(guān)酶活性的降低有著密切的聯(lián)系。目前，已在肝癌、腎癌、結(jié)腸癌和乳腺癌等多種腫瘤及腫瘤細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)存在有mtDNA含量和線粒體酶活性的降低[17-21]。M eierhofer等[17]利用雜交技術(shù)對(duì)腎癌和相應(yīng)正常組織m tDNA的含量和線粒體能量代謝相關(guān)酶細(xì)胞色素氧化酶(COX)、復(fù)合物Ⅱ和復(fù)合物Ⅴ的活性進(jìn)行了比較，37例腎癌組織中，34例出現(xiàn)了mtDNA含量和線粒體酶的活性的顯著降低，而且這兩者的下調(diào)似乎是一個(gè)協(xié)調(diào)性的進(jìn)程。Mambo等[18]發(fā)現(xiàn)，80%的乳腺癌組織其 mtDNA拷貝數(shù)低于相應(yīng)的正常組織。Simonnet等[20]對(duì)常見(jiàn)的腎癌(具有侵襲性)、嗜染的腎癌(無(wú)侵襲性)和腎嗜酸粒細(xì)胞腺瘤進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，所有的腫瘤其mtDNA含量和線粒體酶的活性均發(fā)生了顯著改變，線粒體酶的活性的降低與腫瘤的類型和分化程度密切相關(guān)。Yin等[21]利用競(jìng)爭(zhēng)PCR技術(shù)分析了18例(男女各9例)肝癌mtDNA拷貝數(shù)的改變，他們發(fā)現(xiàn)，在女性患者中，肝癌組織mtDNA平均拷貝數(shù)顯著低于相應(yīng)正常組織，而在男性患者未發(fā)現(xiàn)這種變化。除上述mtDNA拷貝數(shù)降低的文獻(xiàn)報(bào)道之外，在甲狀腺嗜酸粒細(xì)胞瘤、唾液腺嗜酸粒細(xì)胞瘤及腎嗜酸粒細(xì)胞瘤等特殊類型的腫瘤中發(fā)現(xiàn)，mtDNA拷貝數(shù)顯著升高，但這種升高是得益于嗜酸粒細(xì)胞瘤中獨(dú)有的增多的線粒體數(shù)量[20]。Simonnet等[20]認(rèn)為，嗜酸粒細(xì)胞瘤中線粒體的過(guò)度增生可能是瘤細(xì)胞對(duì)線粒體氧化磷酸化功能全面降低的一種補(bǔ)償調(diào)節(jié)。

6 結(jié) 語(yǔ)

mtDNA是真核細(xì)胞惟一的核外基因組，腫瘤的生物學(xué)特征不僅取決于核內(nèi)遺傳物質(zhì)，而且與核外的mtDNA也有一定的關(guān)系。最近，有研究發(fā)現(xiàn)，線粒體特異性的抑制劑處理和mtDNA的部分減損，可通過(guò)某個(gè)應(yīng)激信號(hào)而誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞系出現(xiàn)侵襲性腫瘤表型[22];mtDNA缺失細(xì)胞系 HeLa rho0細(xì)胞對(duì)阿霉素和光動(dòng)力性療法誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡具有極端的耐受性，而HeLa rho+細(xì)胞卻非常敏感[23];Shidara等[24]通過(guò)轉(zhuǎn)線粒體雜交技術(shù)，將含有致病性點(diǎn)突變的mtDNA轉(zhuǎn)入He La細(xì)胞系。細(xì)胞培養(yǎng)和裸鼠接種結(jié)果表明，含有致病性點(diǎn)突變的He La胞質(zhì)雜合體其呼吸功能降低而生長(zhǎng)能力顯著增強(qiáng)?？傊?，越來(lái)越多的證據(jù)表明，mtDNAGI和腫瘤有著密切聯(lián)系。但是，由于腫瘤與線粒體及mtDNA關(guān)系的研究才剛剛起步，所以許多問(wèn)題還不清楚。mtGI在腫瘤的發(fā)生中究竟充當(dāng)什么樣的角色?如何發(fā)揮其致癌作用?這些問(wèn)題都有待于進(jìn)一步研究。

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