于燕燕,郭兆安

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東濟南250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東濟南250011)

腎間質(zhì)纖維化(renal interstitial fibrosis,RIF)幾乎是各種慢性腎臟疾病進展至終末期腎衰竭(ESRD)的共同途徑和主要病理基礎(chǔ)[1]。因此,對其發(fā)生、發(fā)展機制及其防治的研究越來越受到學(xué)者們的重視。RIF是多種細胞、生長因子、細胞因子共同參與,相互作用,最終導(dǎo)致細胞外基質(zhì)(ECM)合成增多,降解減少,過度沉積的結(jié)果[2]。近年來,有關(guān)單味中藥、有效成分及中藥復(fù)方抗RIF的研究取得了令人矚目的成果?，F(xiàn)代藥理研究表明中醫(yī)藥在防治RIF方面顯示出良好的前景,各種中藥從不同階段、不同靶點干預(yù)RIF?，F(xiàn)將有關(guān)中藥抗RIF的機制研究作一綜述。

1 單味中藥

1.1 三七 三七為五加科草本植物三七的干燥根,其主要有效成分為三七總皂甙(PNS)。在腎纖維化形成過程中,間充質(zhì)細胞活化是其核心環(huán)節(jié)。馮勝剛等[3]研究發(fā)現(xiàn),間充質(zhì)細胞表達α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)是其活化及損傷的標志,PNS能有效下調(diào)單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)大鼠腎組織α-SMA及其mRNA的表達,抑制EMT,具有抗RIF的作用,可以作為腎纖維化治療的有效藥物。另有研究表明[4]PNS能有效抑制腎小管間質(zhì)炎性細胞計數(shù)和小管間質(zhì)損傷。其研究亦表明[5]PNS能有效減輕UUO大鼠腎小管間質(zhì)的損傷,能從基因、蛋白水平抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、P-Smad 2/3 的表達,通過TGF-β1/p-Smad 2/3信號通路發(fā)揮抗RIF的作用。韋穎等[6]分別采用MTT法和ELISA法檢測PNS對體外培養(yǎng)人腎成纖維細胞增殖和分泌I型膠原的作用,結(jié)果表明PNS可明顯抑制人腎成纖維細胞增殖及I型膠原的分泌。在體外人腎成纖維細胞培養(yǎng)實驗時發(fā)現(xiàn)[7],PNS可明顯促進細胞凋亡而導(dǎo)致細胞數(shù)量減少,發(fā)揮抗腎間質(zhì)纖維化作用。

1.2 冬蟲夏草 冬蟲夏草是傳統(tǒng)的補腎壯陽藥物,常用于慢性腎臟病的治療。報道顯示[8]冬蟲夏草可通過下調(diào)TGF-β,減輕腎小管間質(zhì)的損傷,防止腎間質(zhì)纖維化。百令膠囊是人工培養(yǎng)的冬蟲夏草菌絲,經(jīng)生物工程方法制成的中藥制劑,它與天然蟲草的化學(xué)組成與功效基本一致。郭嘯華等[9]在觀察百令及其提取液對環(huán)孢素A(CsA)對腎毒性的防治作用的研究中,表明百令能減少腎小管上皮細胞空泡變性和細胞壞死,減少間質(zhì)炎性細胞浸潤及間質(zhì)纖維化;同時也抑制TGF-β在小血管的表達,減少纖維連接蛋白在球囊壁和血管的沉積。李暖等[10]以腺嘌呤灌胃17周造成大鼠RIF,治療組給予百令膠囊,發(fā)現(xiàn)百令膠囊治療可抑制大鼠腎臟TGF-β表達,減輕腎小管間質(zhì)纖維化;實驗發(fā)現(xiàn)百令膠囊也可能通過下調(diào)α-SMA表達,抑制肌成纖維細胞增多,使細胞外基質(zhì)沉積減少,延緩腎小管間質(zhì)纖維化而發(fā)揮其腎臟保護作用[11]。

1.3 黃芪 陳清江等[12]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),黃芪注射液可抑制AngⅡ促進腎成纖維細胞(KFB)增殖、刺激TGF-β的分泌等作用,且呈劑量依賴性,同時可通過抑制成纖維細胞增殖和TGF-β的分泌,延緩腎間質(zhì)纖維化進展。左川等[13]黃芪能有效減輕UUO腎臟纖維化,在核酸和蛋白水平抑制CTGF表達,從而抑制腎臟固有細胞轉(zhuǎn)分化可能是其主要作用途徑。左川等另一研究[14]以臨床廣泛應(yīng)用于腎臟疾病且實驗證實能有效緩解UUO所致腎臟損害的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑氯沙坦作為陽性藥對照,來研究黃芪對UUO大鼠RIF的影響,發(fā)現(xiàn)其能抑制腎間質(zhì)炎細胞浸潤,改善小管間質(zhì)損傷和小管萎縮,減少腎間質(zhì)膠原沉積,從而發(fā)揮腎組織的保護作用。另有研究表明[15]上調(diào)肝細胞生長因子(HGF)及其受體C-met表達,抑制腎臟固有細胞轉(zhuǎn)分化可能是黃芪能有效減輕UUO大鼠腎臟間質(zhì)纖維化的主要作用途徑,但黃芪通過何種方式誘導(dǎo)和激活HGF/C-met表達的確切分子機制尚有待于進一步研究。

1.4 大黃 劉冠賢等[16]發(fā)現(xiàn)大黃素可明顯抑制人KFB分裂增殖,并通過促使C-myc蛋白高水平表達誘導(dǎo)細胞凋亡,從而達到減輕狼瘡性腎炎腎間質(zhì)纖維化病變,改善狼瘡性腎炎患者預(yù)后。實驗發(fā)現(xiàn)[17]大黃素100 μ g/mL能抑制Ang II刺激人腎成纖維細胞從G向S期轉(zhuǎn)化。

1.5 川芎 川芎的主要有效成分為川芎嗪。嚴儀昭等[18]實驗發(fā)現(xiàn),川芎嗪對成纖維細胞I、II型前膠原的mRNA表達有明顯的抑制作用。而屈燧林等[19]則研究發(fā)現(xiàn)能提高人胎KFB分泌I型膠原酶活性,促進人胎成纖維細胞凋亡,預(yù)防及逆轉(zhuǎn)腎間質(zhì)纖維化。

1.6 雷公藤 雷公藤多甙是雷公藤的主要藥效成分。楊汝春等[20]運用經(jīng)典的UUO模型發(fā)現(xiàn)雷公藤多甙治療可顯著改善腎臟病理損傷,減輕UUO小鼠梗阻腎的間質(zhì)纖維化,降低腎小管間質(zhì)α-SMA的蛋白表達,且雷公藤多甙效果顯著優(yōu)于蒙諾(ACEI)對照組。

2 中藥復(fù)方

2.1 黃芪當(dāng)歸合劑 黃芪當(dāng)歸合劑可通過抑制腎小管轉(zhuǎn)分化、下降ECM 的主要成分、下調(diào)TGF61、CTGF表達等途徑改善腎間質(zhì)纖維化[21];且能降低UUO大鼠α-SMA陽性表達的腎小管上皮細胞和間質(zhì)面積[22]。

2.2 腎衰泄?jié)釡?腎衰泄?jié)釡瓤赡芡ㄟ^誘導(dǎo)UUO小鼠HGF的表達,抑制TGF-β的表達,減少Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原及FN等ECM的過度沉積,加強腎臟保護作用,對抗RIF;腎衰泄?jié)釡m可顯著提高HGF、MMP-9表達量,但卻不能使ECM降解至正常,不能從根本上抑制ECM的過度沉積,逆轉(zhuǎn)腎間質(zhì)的纖維化[23]。

2.3 化瘀解毒湯 喻濟民等[24]采用UUO誘導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化動物模型觀察化瘀解毒湯對RIF的改善作用,予以化瘀解毒湯進行治療。結(jié)果顯示各治療組大鼠腎間質(zhì)TGF-β1mRNA表達及血漿AngⅡ濃度較模型組顯著降低,提示化瘀解毒湯具有抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、抑制TGF-13分泌、抗腎間質(zhì)纖維化的作用。

2.4 腎衰膠囊 李淑菊等[25]通過組織形態(tài)學(xué)研究探討腎衰膠囊抗腎間質(zhì)纖維化的機制,發(fā)現(xiàn)腎衰膠囊治療后腎間質(zhì)纖維組織增生明顯減少,Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白在腎組織中的表達減弱,血清Ⅲ型前膠原含量下降,說明腎衰膠囊可能是通過降低致纖維化因子的表達,抑制膠原成分Ⅰ、Ⅲ型膠原的增生,降低細胞外基質(zhì)的合成,從而減輕腎間質(zhì)纖維化的程度,取得抗腎間質(zhì)纖維化的作用。

3 結(jié)語

RIF病理機制復(fù)雜多變,國內(nèi)外均無特效的拮抗藥物和防治手段。目前,對于中藥干預(yù)腎間質(zhì)纖維化的研究很多,有的已深入到分子生物學(xué)、蛋白表達水平,各種中藥針對不同階段,不同靶點而起作用。中藥因其多成分與多環(huán)節(jié)的作用特點,往往具有綜合優(yōu)勢。但同時也要辨證、客觀地認識到有些中藥可以導(dǎo)致RIF,如馬兜鈴酸導(dǎo)致的腎損害的病理特點就是廣泛的腎間質(zhì)纖維化。這就需要我們解放思想,創(chuàng)新思路,揚長避短,以期推動中醫(yī)藥在抗腎纖維化研究中的發(fā)展。

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