仲愛芳，王曉輝，何益民，宋梓祥，陳 琪，徐樂平

(解放軍第102醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 常州 213003)

近有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者中糖尿病有高發(fā)趨勢[1，2]。糖尿病的發(fā)生增加了患者的治療難度，并顯著加重了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但目前對共病的發(fā)生原因尚無定論。一些研究者提出假說[3，4]，認(rèn)為抑郁患者存在的下丘腦-垂體-腎上腺 (hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸功能異常，可能是抑郁患者中糖尿病發(fā)生的重要病理機(jī)制，但尚未得到有效的驗(yàn)證。我們試圖通過對共病患者皮質(zhì)醇節(jié)律的研究，為此提供依據(jù)。

材料與方法

1對象 均為2007年1月至2008年7月解放軍第102醫(yī)院精神科的住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～60歲；(2)符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版的復(fù)發(fā)性抑郁癥(抑郁發(fā)作次數(shù)≥2次)診斷標(biāo)準(zhǔn)，17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評分≥18分；(3)無精神病性癥狀；(4)體質(zhì)指數(shù)(BMI)在中國人正常范圍內(nèi)(18.5～23.9 kg/m2)[5]；(5)研究前 6 月內(nèi)無重大的應(yīng)激性生活事件；(6)研究前至少2周，未使用過可能影響HPA軸功能的藥物(如抗抑郁藥、神經(jīng)阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等)、影響血糖水平的藥物(口服降糖藥、胰島素)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時患有高血壓、惡性腫瘤、糖尿病以外的其他內(nèi)分泌疾病、腦器質(zhì)性疾病者；(2)妊娠期女性。均獲本人及監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書，共60例。根據(jù)患者是否同時伴發(fā)糖尿病分為2組，每組30例(男、女性各15例)，兩組間的年齡、性別相互匹配。

1.1 共患糖尿病的抑郁癥組 (病例組) 為根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，首次確診糖尿病的抑郁癥患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖 (FPG)≥7.8mmol/L和/或糖負(fù)荷后2小時血糖(2hPG)≥11.1mmol/L。年齡平均(44.1±5.0)歲；BMI平均(21.7±1.6)kg/m2；抑郁癥病程 2～36 月，中位數(shù)12月；本次抑郁發(fā)作病期0.5～3.5月，中位數(shù)1.4月；漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評分(29.2±5.7)分；有抗抑郁藥物治療史者14例，無治療者16例；FPG 平均(7.6±1.6)mmol/L，2hPG 平均(14.6±2.8)mmol/L。

1.2 正常糖代謝的抑郁癥組 (對照組)：為根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，有正常空腹血糖(FPG＜5.6mmol/L)、正常糖耐量(2hPG＜7.8mmol/L)的抑郁癥患者。年齡平均(43.0±8.8)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)(21.3±1.9)kg/m2；抑郁癥病程5～60月，中位數(shù)18月；本次抑郁發(fā)作病期0.7～3.0月，中位數(shù) 1.7 月；HAMD17 評分(28.5±5.9)分；有抗抑郁藥物治療史者17例、無治療史者13例；FPG 平均 (5.2±0.5)mmol/L，2hPG 平均 (6.3±1.4)mmol/L。

上述資料中，病例組FPG、2hPG均顯著高于對照組(均P＝0.000)；其余各項(xiàng)的組間差異無顯著性(均P＞0.05)。

2方法

2.1 皮質(zhì)醇分泌節(jié)律測定 于受試者入組后的第3天進(jìn)行。方法為患者同日內(nèi)抽取靜脈血3次(試驗(yàn)當(dāng)日 8:00、16:00、24:00)，注入肝素抗凝管備測；本測定以前，受試者暫沒有接受抗抑郁藥物治療，可予認(rèn)知治療、注意加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，有失眠者可選用阿普唑侖(0.4～0.8)mg/d，睡前頓服。放射免疫法測定皮質(zhì)醇，試劑盒由北京科美公司提供，批內(nèi)、批間變異分別為3.5%、5.5%，使用放射免疫γ計數(shù)儀完成檢測。皮質(zhì)醇分泌節(jié)律消失的定義[6，7]：16:00或24:00血漿皮質(zhì)醇水平/8:00血漿皮質(zhì)醇水平≥50%者為皮質(zhì)醇分泌節(jié)律消失(16:00、24:00同時符合定義者，仍計為1例)。

2.2 糖代謝指標(biāo)測定：于受試者入組次日(第2天)進(jìn)行，抽取空腹靜脈血測定FPG后，進(jìn)行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、測定2hPG值。糖代謝指標(biāo)測定前，病例組除飲食控制外暫不使用降糖藥物。

2.3 量表評定 于入組當(dāng)日，由固定的1名精神科高年資主治醫(yī)師負(fù)責(zé)HAMD17量表評定，計算17項(xiàng)總分。

4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。組間資料的比較分別采用 χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)；Mann-Whitney U檢驗(yàn)(非正態(tài)分布資料)；變量間的相關(guān)性分析采用簡單相關(guān)分析。

結(jié) 果

1病例組、對照組各時點(diǎn)血漿皮質(zhì)醇濃度的比較見表1。

表1 病例組、對照組各時點(diǎn)血漿皮質(zhì)醇濃度的比較(nmol/Ls)

表1 病例組、對照組各時點(diǎn)血漿皮質(zhì)醇濃度的比較(nmol/Ls)

8:00皮質(zhì)醇 16:00皮質(zhì)醇 24:00皮質(zhì)醇病例組(n=30)對照組(n=30)t值P值607±269 485±178 2.064 0.044 416±178 290±154 2.914 0.005 376±264 173±117 3.840 0.000

由表1可見，病例組8:00、16:00、24:00的血漿皮質(zhì)醇水平均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均 P＜0.05)。

2病例組、對照組皮質(zhì)醇分泌節(jié)律消失者比率的比較

病例組皮質(zhì)醇分泌節(jié)律消失為73.3%(22/30例)，顯著高于對照組的46.7%(14/30例)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2＝4.444，P＝0.035)。

3各時點(diǎn)血漿皮質(zhì)醇濃度與糖代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析(表 2)。

表2 病例組、對照組血漿皮質(zhì)醇濃度與糖代謝指標(biāo)的相關(guān)分析(γ值，n=35)

病例組8:00、24:00的血漿皮質(zhì)醇濃度，均與FPG 值有正性相關(guān)(γ＝0.338、0.418，P＝0.022、0.012)，余變量間的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)。

討 論

與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌研究，多數(shù)集中在對HPA軸功能的研究。一系列的證據(jù)表明，抑郁癥患者存在顯著的HPA軸的功能紊亂，如腎上腺皮質(zhì)增生、促腎上腺皮質(zhì)激素升高、糖皮質(zhì)激素受體功能減退等[8，9]，實(shí)驗(yàn)室檢查則發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者有皮質(zhì)醇水平的顯著升高，皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律改變、地塞米松抑制試驗(yàn)脫抑制等，并與抑郁癥狀間存在密切的聯(lián)系，可隨抑郁癥狀在治療后的緩解而有所恢復(fù)[10]。

在本研究中，同時患有糖尿病的抑郁癥患者較具有正常糖代謝功能的抑郁癥患者，有更為增高的晝夜皮質(zhì)醇水平，并有更多的患者出現(xiàn)皮質(zhì)醇分泌節(jié)律的消失。目前認(rèn)為，皮質(zhì)醇節(jié)律，是反映HPA軸功能的敏感性最強(qiáng)的指標(biāo)[6，7]，因此，上述結(jié)果提示共患糖尿病的抑郁癥患者存在更為顯著的HPA軸功能異常。相關(guān)性分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在共患糖尿病的抑郁癥患者中，作為HPA軸功能受損程度標(biāo)志的血漿皮質(zhì)醇水平，與患者的糖代謝功能受損程度之間有著正性的關(guān)聯(lián)性。本項(xiàng)研究的結(jié)果，支持HPA軸功能異常與抑郁癥患者所發(fā)生的糖尿病有關(guān)的假說。

既往對糖尿病患者HPA軸功能的研究結(jié)果，為此提供了另一個角度的佐證。有研究發(fā)現(xiàn)[11，12]，即使不伴有顯著抑郁癥狀的糖尿病患者也存在HPA軸功能的異常改變，患者有血皮質(zhì)醇、尿皮質(zhì)醇水平的顯著增高。眾所周知，皮質(zhì)醇是一種重要的升糖激素(hyperglycemic hormone)[13，14]，皮 質(zhì) 醇 增 加 糖 原 分解、減少肝臟部位的糖原合成、并刺激糖異生；皮質(zhì)醇也可影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子的功能，使外周組織中的葡萄糖利用減少、內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生增加[15，16]。此外，皮質(zhì)醇對胰島β細(xì)胞分泌胰島素的抑制作用，也可導(dǎo)致高血糖的發(fā)生[17]。上述機(jī)制，有助于我們理解高皮質(zhì)醇血癥與胰島素抵抗形成，這一目前公認(rèn)的2型糖尿病發(fā)生的核心病理機(jī)制之間的密切聯(lián)系。

綜上所述，以皮質(zhì)醇分泌節(jié)律消失、高皮質(zhì)醇血癥為特征的HPA軸功能紊亂，可能是聯(lián)接抑郁癥、糖尿病病理機(jī)制的一個“結(jié)點(diǎn)”，與抑郁患者中糖尿病的發(fā)生有關(guān)，并可能是抑郁患者共患糖尿病的重要病理機(jī)制之一。

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