饒立新 李牧蔚

1)河南商丘市中醫(yī)院內(nèi)科 商丘 476000 2)河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科 鄭州 450003

慢性心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)者有較高的栓塞發(fā)生率,其血液運(yùn)動(dòng)障礙易致左心房(left atrium,LA)和(或)左心耳(left atrial aPPendage,LAA)形成血栓,而血栓脫落可并發(fā)腦栓塞。服用華法林抗凝治療可明顯降低AF并發(fā)腦栓塞疾病。D-二聚體是反映機(jī)體凝血與纖溶狀態(tài)的敏感和特異指標(biāo),血液中D-二聚體含量的變化已公認(rèn)為是血栓形成或溶解的標(biāo)志。本研究擬檢測(cè)AF患者服用華法林前、后的D-二聚體(D-dimer,D-D)濃度,探討其在評(píng)價(jià)腦栓塞風(fēng)險(xiǎn)和抗凝療效方面的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2005-10～2009-05在收集商丘市中醫(yī)院內(nèi)科及河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科病房及門診AF患者,共333例,男159例,女174例,年齡(56.2±16.8)歲。經(jīng)TEE檢測(cè)AF合并左心房血栓患者78例,包括風(fēng)心房顫62例,非風(fēng)心房顫16例(冠心病4例,高血壓病1例,退行性瓣膜病1例);合發(fā)腦卒中者46例,風(fēng)心房顫37例,非風(fēng)心房顫9例。AF無(wú)血栓患者255例,包括風(fēng)心房顫98例,非風(fēng)心房顫157例(冠心病59例,高血壓39例,退行性瓣膜病59例)合并腦卒中者6例,風(fēng)心房顫5例,非風(fēng)心房顫1例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) AF病程≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對(duì)華法林過(guò)敏。(2)6個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)、消化道、泌尿生殖系統(tǒng)的出血。(3)近2個(gè)月內(nèi)有手術(shù)、外傷史,或2周內(nèi)有不可壓迫止血的血管穿刺史。(4)其他栓塞性疾病,需服用華法林。(5)嚴(yán)重的肝、腎疾病(轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)參考值3倍以上,慢性腎功能衰竭、血清肌酐＞3.0 mg/dl)。(6)需長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥。(7)需使用試驗(yàn)藥物以外的抗血小板、抗凝藥物及溶栓藥物。(8)妊娠或惡性腫瘤。(9)確診或可疑的血液系統(tǒng)疾病。(10)有凝血障礙或血小板低于100×109個(gè)/L。

1.3 分組 根據(jù)經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(TEE)檢查結(jié)果分為血栓組(78例)和無(wú)血栓組(255例)。無(wú)血栓組隨機(jī)分為服藥組(132例)和未服藥組(123例)。血栓組全部服用華法林,復(fù)查TEE及監(jiān)測(cè)D-D、INR濃度;非血栓組監(jiān)測(cè)D-D濃度,服華法林組加測(cè)INR。本研究AF血栓組較非血栓組年齡較小且風(fēng)濕性房顫多,其余臨床情況組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 TEE檢查 所用儀器為美國(guó)ATL公司U ltramark-9 HDI型彩色多普勒超聲診斷儀,經(jīng)食道探頭頻率為5 MH z。LA/LAA血栓為團(tuán)塊狀實(shí)質(zhì)性回聲影,記錄血栓的大小、數(shù)目及其所在部位,注意與梳狀肌影像鑒別。

1.5 血液指標(biāo)的檢測(cè) 試劑盒購(gòu)于福建太陽(yáng)生物技術(shù)公司。嚴(yán)格按照各自說(shuō)明書操作步驟進(jìn)行測(cè)定。檢測(cè)血液指:D-二聚體(D-dimer,D-D)含量,酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法(enzymelinked immunosorbent assay,ELISA)。

1.6 服藥方法 華法林片(2.5 mg/片)由上海九福制藥公司生產(chǎn)。開始服用劑量為2.5 mg/次,1次/d,根據(jù)患者牙齦、消化道、皮下等出血情況以及血常規(guī)、凝血酶原時(shí)間的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR 2.0～3.0)適當(dāng)調(diào)節(jié)華法林劑量。所有患者8月后復(fù)查D-D及INR等血液指標(biāo)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 14.0軟件。多組間樣本均數(shù)比較采用方差分析,兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn),以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。數(shù)值變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。

2 結(jié)果

2.1 TEE觀察血栓情況 經(jīng)TEE查出LA/LAA血栓78例(87個(gè)):包括LA 19例(20個(gè)),LAA 78例(104個(gè)),LA/LAA都有血栓11例(15個(gè))。大小為7mm×6mm～65mm×27 mm,形狀以附壁不規(guī)則團(tuán)塊形為主?？鼓笱ㄏ?8例(53個(gè)):包括LA 8例(9個(gè))和LAA 34例(35個(gè))LA/LAA 4例(9個(gè)),所消失血栓最大直徑為33mm×19mm。2.2 血栓組、無(wú)血栓組腦栓塞發(fā)生率比較 見(jiàn)表1。AF血栓組患者腦栓塞發(fā)生率比AF無(wú)血栓組高,差異具有顯著性(P＜0.01)。比較血栓組服藥前后腦栓塞發(fā)生率(表2),發(fā)現(xiàn)服藥后腦栓塞發(fā)生率顯著下降,差異顯著(P=0.01)。

表1 AF血栓組與無(wú)血栓組腦栓塞發(fā)生情況比較

血栓組與無(wú)血栓組發(fā)生腦栓塞比較,P＜0.01

血栓組服用華法林前后腦栓塞比較,P=0.01

表3 服華法林前、后D-D濃度變化的比較 (±s,ng/mL)

表3 服華法林前、后D-D濃度變化的比較 (±s,ng/mL)

組別服藥前服藥后P血栓組664.31±107.21 520.23±114.30＜0.05無(wú)血栓服藥組383.37±134.82 361.20±102.03＜0.05無(wú)血栓未服藥組371.21±103.62 359.31±114.35＞0.05

2.3 D-D聚體含量比較 (1)服藥前比較:比較血栓組、無(wú)血栓服藥組服藥前D-D含量,發(fā)現(xiàn)血栓組明顯高于無(wú)血栓組,差異顯著(P＜0.05),而無(wú)血栓服藥組與未服藥組無(wú)明顯差異(P＞0.05)。(2)服藥后比較:無(wú)血栓組AF患者服華法林前后8月結(jié)果表明,AF無(wú)血栓組患者服華法林后D-D含量明顯降低,有顯著性差異(P＜0.05)。AF血栓組服華法林前與服后4周D-二聚體比較可見(jiàn),服華法林4周后與服華法林前比較,AF血栓組患者D-D含量明顯降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而無(wú)血栓未服藥組4周后D-D含量與4周前無(wú)明顯變化(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

房顫是最常見(jiàn)的心律失常之一,也是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。心房顫動(dòng)時(shí),由于心房血液瘀滯、心內(nèi)膜損傷及血液高凝狀態(tài),容易在心房或心耳形成血栓,導(dǎo)致全身性栓塞和腦栓塞[2-3]。Boos CJ等[4]研究表明非瓣膜性房顫患者發(fā)生栓塞事件的概率比正常竇性心律組升高5.6倍,而瓣膜性心房顫動(dòng)則升高17.6倍。胡大一等[12]對(duì)中國(guó)房顫住院病例多中心對(duì)照研究結(jié)果顯示住院患者房顫的腦卒中患病率達(dá)24.8%。D-二聚體是反映機(jī)體凝血與纖溶狀態(tài)的一個(gè)敏感而又特異的指標(biāo)[5],它是交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物。只要機(jī)體血管內(nèi)有活動(dòng)的血栓形成及纖維溶解活動(dòng)就會(huì)有D-二聚體產(chǎn)生,血液中D-二聚體含量的變化已經(jīng)逐漸被人們公認(rèn)為血栓形成或溶解的標(biāo)志,成為診斷血栓性疾病的重要工具[9]。本研究結(jié)果顯示:AF無(wú)血栓組和血栓組患者D-D含量分別是(542.23±136.83)ng/m L和(674.33±108.23)ng/m L,2組D-D含量有明顯差異(P＜0.05),結(jié)果與Roldan等[6]的發(fā)現(xiàn)基本一致。由此表明,D-D不僅可作為AF患者LA/LAA有無(wú)血栓形成的輔助判斷指標(biāo),而且也可用于篩選AF患者并發(fā)心房血栓高危人群的主要指標(biāo),加強(qiáng)抗凝治療預(yù)防腦栓塞發(fā)生。

華法林為香豆素類口服抗凝藥,屬維生素K拮抗劑,它的主要藥理作用是干擾肝臟合成維生素K依賴性凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)而起抗凝作用。華法林與V itK競(jìng)爭(zhēng)羧化酶,使凝血因子II、VII、IX、X合成過(guò)程中的谷氨酸羧基化受抑制,使這些VitK依賴的凝血因子合成顯著減少,同時(shí)通過(guò)抑制抗凝蛋白C和S的合成而發(fā)揮作用,它阻斷凝血瀑布反應(yīng),使纖維蛋白原不能變成纖維蛋白單體,而纖維蛋白單體之間也不能發(fā)生共價(jià)性交聯(lián)聚合,從而不能形成穩(wěn)定的纖維蛋白,因此可顯著降低血循環(huán)中的D-二聚體水平,達(dá)到預(yù)防和治療血栓栓塞的目的。臨床上,對(duì)于服用華法林的AF患者,除了密切觀察是否發(fā)生栓塞、出血事件和頻繁采血監(jiān)測(cè)外,尚缺乏有效的量化指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)華法林的抗凝效果。本研究結(jié)果顯示,132例AF無(wú)血栓組患者服華法林前D-D為(520.23±114.30)ng/m L,服華法林4周后D-D下降為(383.37±134.82)ng/m L,服藥前和服藥后有明顯差異(P＜0.05)。78例AF血栓患者服華法林前與服華法林后D-D由(664.31±107.21)ng/m L降至(361.20±102.03)ng/m L服藥前后差異顯著(P＜0.05),此結(jié)果與Marin[7]研究一致。本研究通過(guò)TEE觀察到AF患者服用華法林后LA/LAA血栓消失的例數(shù)為61.5%(48/78),血栓消失的個(gè)數(shù)為58.9%(63/107)。多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析顯示,在非心瓣膜疾病性房顫患者,不抗凝的患者年腦卒中發(fā)生率為4.5%,而抗凝治療的患者為1.4%,腦卒中的危險(xiǎn)下降了68%[11]。該結(jié)果表明AF患者服用華法林后,隨著纖維蛋白生成的減少,機(jī)體抗凝活性降低D-D含量明顯下降。提示華法林不僅可以提高和改善低抗凝、低纖溶狀態(tài),而且糾正了紊亂的凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng),有利于防止血栓形成及預(yù)防栓塞事件發(fā)生[9-10]。因此,檢測(cè)D-D含量不僅有助于評(píng)估AF患者血栓栓塞的危險(xiǎn)性,而且還可作為評(píng)價(jià)華法林抗凝療效的指標(biāo)。至于華法林使血栓消失的機(jī)制尚缺乏相關(guān)研究,可能與其增強(qiáng)抗凝和纖溶作用有關(guān),有待于進(jìn)一步研究。

表2 AF血栓患者服用華法林前后發(fā)生腦栓塞的比較

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