潘子翔 綜述，井萬里 審校

（天津市第一中心醫(yī)院骨科，天津 300192）

在臨床實踐中觀察到骨折合并腦外傷患者大量骨痂過度生長，骨折愈合速度明顯加快[1]，甚至在肌肉中出現(xiàn)異位骨化。其具體作用機制尚不完全清楚，國內(nèi)外學者對此進行了大量研究，試圖找到其中原因。Bidner等[2]提出“假說”：大腦或垂體受損傷后可能分泌某種成分，也可能是腦損傷后炎癥細胞的聚集分泌出某種促生長因子，由于血腦屏障的破壞致使這些物質(zhì)能從腦中釋放出來，作用于骨折局部而起作用。Bidner等的研究表明，腦損傷后血循環(huán)中可能有某種物質(zhì)濃度升高，以致血清中促骨生長活性增加。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）在腦損傷合并骨折后血清中的動態(tài)變化過程似乎提示：TGF-β就是這樣一種細胞因子。近年來國內(nèi)外在這方面的研究已經(jīng)引起了學者們的極大興趣。本文就腦外傷后TGF-β對骨折愈合影響的研究進展作一綜述。

1 TGF-β的生物學特性

1978年，De Larco等[3]在小鼠肉瘤病毒的轉(zhuǎn)化細胞株培養(yǎng)基中找到一種多肽因子，它在表皮生長因子存在時能誘導正常大鼠腎成纖維細胞生長，并在軟瓊脂中形成克隆，這種因子被命名為TGF-β。

TGF-β是由兩條肽鏈組成的二聚體，由二硫鍵連接而成，每一條肽鏈上有112個氨基酸，相對分子質(zhì)量為25 000。氨基酸順序特別保守，在C末端活性部分還有7～9個保守的半胱氨酸殘基。TGF-β在合成初期是一種無活性的大分子復合物，經(jīng)激活后產(chǎn)生由兩條相同的12.5 kD肽鏈借二硫鍵連接而成的二聚體。目前已發(fā)現(xiàn)TGF-β1～β5 5種異構體。哺乳動物只含有 TGF-βl、TGF-β2、TGF-β3，它們結(jié)構相關，有60%～80%的序列同源，而且生物學功能相似，分別由特定細胞表達。內(nèi)皮細胞及結(jié)締組織表達TGF-β1，上皮細胞及神經(jīng)元細胞表達TGF-β2，間質(zhì)細胞表達TGF-β3。TGF-β以兩種形式存在，大多數(shù)類型的組織和細胞合成和分泌的是無活性的TGF－β前體復合物，稱潛活TGF－β，由TGF－β二聚體、潛伏相關蛋白和附加的二硫鍵結(jié)合蛋白組成，需經(jīng)轉(zhuǎn)化為成熟TGF－β才具有生物活性。實驗研究表明，通過強酸強堿或變性試劑可使TGF-β活化，活化后的TGF-β通過存在于靶細胞膜上的TGF-β受體發(fā)揮生物學作用。

TGF-β來源廣泛，可分泌TGF-β的細胞有巨噬細胞、血小板、上皮細胞、成纖維細胞、單核細胞、內(nèi)皮細胞、纖維母細胞等；TGF-β廣泛存在于動物的正常組織和轉(zhuǎn)化細胞中，以骨組織和血小板中含量最高，在骨組織中又以TGF-β1含量最為豐富。

2 TGF-β的生物學功能

TGF-β是一種多功能調(diào)節(jié)因子，以自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的方式，通過細胞表面的受體信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控細胞的增殖、分化和凋亡，在許多組織的發(fā)育中發(fā)揮重要作用，可對眾多的組織器官產(chǎn)生生物學效應，還參與成熟哺乳動物機體的免疫調(diào)節(jié)、細胞黏附及細胞外基質(zhì)的合成和儲存，因此TGF-β具有調(diào)節(jié)細胞生長、分化免疫功能，可促進細胞增殖，也可抑制細胞增殖抑制炎癥，促進組織修復和胚胎發(fā)育等功能，與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和愈合有關，如與腫瘤的發(fā)生，與瘢痕發(fā)展和骨折的愈合有關。

根據(jù)細胞類型及其分化狀態(tài)或?qū)嶒灄l件不同，TGF-β既可刺激細胞的增殖，又可刺激細胞的分化，對細胞進行雙向調(diào)節(jié)[4]。一般說來，對間充質(zhì)來源細胞起刺激作用，而對上皮或神經(jīng)外胚層來源的細胞起抑制作用[5]。轉(zhuǎn)染myc基因的Fischer3T3在表皮生長因子(EGF)存在時，TGF-β1抑制細胞生長，而在血小板衍生生長因子(PDGF)存在時，TGF-β1則促進細胞生長。TGF-β在不同條件下，對成骨細胞及成軟骨細胞有促進分化或降低分化的雙重調(diào)節(jié)作用。1～10 ng/ml濃度的TGF-β可誘發(fā)大鼠胚胎肌細胞分化成軟骨細胞，合成其特異性的Ⅰ型膠原及硫酸軟骨素蛋白多糖；在0.4 nmol/L濃度下TGF-β可降低大鼠顱蓋骨成骨細胞堿性磷酸酶的活性，減少成軟骨細胞Ⅰ型膠原以及硫酸軟骨素蛋白多糖的合成，此二種細胞亦由圓形或多角形轉(zhuǎn)化為長形的成纖維細胞。正常情況下，組織重建是基質(zhì)蛋白的合成和降解保持動態(tài)平衡的結(jié)果。TGF-β一方面通過促進成纖維細胞等產(chǎn)生葡萄糖、氨基酸的轉(zhuǎn)運和糖酵解等代謝過程，導致膠原蛋白、非膠原糖蛋白、蛋白多糖等細胞外基質(zhì)產(chǎn)生增加；另一方面TGF-β通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetall oproteinases，MMP）、膠原酶的表達和促進組織金屬蛋白酶抑制劑、人成纖維細胞膠原酶抑制劑、纖溶酶原激活物等抑制劑的生成，減少異常合成的細胞外基質(zhì)降解，從而增加細胞外基質(zhì)在損傷組織、器官的沉積[6]。TGF-β對多數(shù)淋巴細胞具有免疫抑制作用，它能抑制T／B淋巴細胞的活化及分化、抑制NK細胞的活化、抑制巨噬細胞的吞噬能力從而使機體降低對腫瘤的監(jiān)控能力。另外，腫瘤細胞分泌的TGF-β可造成免疫功能障礙使得腫瘤細胞逃避機體的免疫排斥。TGF-β還能促進血管內(nèi)皮細胞增生，有利于腫瘤組織血管形成。TGF-β的這些作用主要是通過調(diào)節(jié)細胞周期因子、轉(zhuǎn)錄因子、黏附因子等環(huán)節(jié)而實現(xiàn)的[7]。

3 TGF-β在腦外傷中的意義

在神經(jīng)系統(tǒng)中，TGF-β由巨噬細胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細胞、星型膠質(zhì)細胞分泌，正常含量很少。TGF-β是顱腦損傷修復的重要調(diào)節(jié)因子，它調(diào)節(jié)并促進細胞修復，當腦組織發(fā)生缺氧缺血后，體內(nèi)TGF-β1mRNA有著規(guī)律性的表達過程。Lindholm等[8]研究表明，TGF-β1編碼的mRNA在穿透性腦損傷的鼠腦皮質(zhì)增高，TGF-β1在細胞損傷1 d后出現(xiàn)，4 d達高峰，可持續(xù)1周，其分布主要在損傷部位及其周圍。有研究表明腦外傷病人傷后腦脊液中TGF-β1含量即升至最高水平，日后隨時間的推移逐漸降低[9]。張鳳歧[10]觀察了79例不同病情的顱腦損傷患者早期不同時間段（1、3、5、7 d）的血清 TGF-β1 含量變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度顱腦損傷和中、輕型顱腦損傷患者血清TGF-β1濃度在傷后3 d降至最低水平，7 d后趨于回升。重度顱腦損傷患者不同時期的血清TGF-β1濃度分別明顯低于中、輕度顱腦損傷患者同期檢測結(jié)果。楊術真等[11]發(fā)現(xiàn)，患兒傷后24 h內(nèi)血清TGF-β1即明顯降低，3 d降至最低水平，傷后7 d趨于回升但仍低于對照組水平，并有顯著性意義；同時發(fā)現(xiàn)，血清TGF-β1含量變化除與傷后不同時限有關外，還與患者的傷情程度有關，即傷情越重，血清TGF-β1下降越明顯，并且持續(xù)的時間越長。表明血清TGF-β1參與顱腦損傷的病理生理改變，其水平變化反映著腦損傷的演變及修復過程。

顱腦損傷后，TGF-β1主要由膠質(zhì)細胞和巨噬細胞誘導產(chǎn)生，作為一種重要抗炎因子，它對炎癥細胞具有趨化作用，通過下調(diào)炎癥遞質(zhì)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及其受體而完成作用。體外研究表明，TGF-β1能調(diào)控細胞生長，抑制細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，TGF-β1對細胞移動，炎癥和免疫反應有較明顯的調(diào)節(jié)作用[12]。顱腦損傷后，聚集在損傷處巨噬細胞、血小板等釋放TGF-β1。TGF-β1又促使炎癥細胞向損傷區(qū)移動，放大其抗炎作用。體外實驗發(fā)現(xiàn)，TGF-β1在增加神經(jīng)數(shù)目的同時，并不影響樹突的分支及數(shù)目，TGF-β1參與軸突的發(fā)生，使培養(yǎng)中的海馬神經(jīng)元軸突延長；TGF-β1對膠質(zhì)細胞既有激活效應，也有抑制效應，其激活效應表現(xiàn)為在未成熟星形細胞，TGF-β1誘導膠質(zhì)纖維性酸性蛋白表達和對小膠質(zhì)細胞的化學吸引作用，最終增強纖維連接蛋白和膠原形成，促進結(jié)締組織產(chǎn)生，在損傷修復的過程中起到重要的作用。在體內(nèi)，TGF-β促進神經(jīng)元的存活有多種途徑，如刺激星形膠質(zhì)周細胞產(chǎn)生和釋放堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等對神經(jīng)元發(fā)揮營養(yǎng)作用，并促進神經(jīng)元的存活和分化。損傷后小膠質(zhì)細胞可上調(diào)或表達巨噬細胞特征，出現(xiàn)吞噬消除細胞碎片，并促進創(chuàng)傷愈合，在多種因子共存的情況下，TGF-β1具有促進有絲分裂的作用。Pasinetti等[13]對大鼠進行實驗，同樣發(fā)現(xiàn)與退化傳入纖維相關的小膠質(zhì)細胞、巨噬細胞能夠使腦內(nèi)損傷區(qū)有活性的星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化生長因子mRNA上調(diào)，也可能影響纖維連接素mRNA合成。在穿透性腦損傷中，TGF-β1對星形膠質(zhì)細胞增殖起抑制效應，表現(xiàn)為TGF-β1對小膠質(zhì)細胞的細胞毒作用和MHC抗原表達的抑制，防止膠質(zhì)瘢痕形成，對神經(jīng)再生具有意義。同時，TGF-β1也是一種重要的調(diào)節(jié)細胞外基元（ECM）因子，它能促進ECM合成和抑制EMC降解。

4 TGF-β在骨折愈合中的作用

近年來，國內(nèi)外學者在TGF-β促進骨折愈合作用方面進行了大量的動物實驗研究，有些學者制造腦外傷合并骨折動物模型，研究其中TGF-β的表達規(guī)律以及和骨折愈合的關系。Joyce等[14]向新生小鼠大腿骨膜下局部注射外源性TGF-βl或TGF-β2，然后觀察局部骨和軟骨的形成，在基因水平測量發(fā)現(xiàn)TGF-β2有促進TGF-βl生成的作用，并且TGF-β2在體內(nèi)比TGF-βl有更強的刺激骨形成的作用，同時發(fā)現(xiàn)TGF-β有刺激骨膜中間葉前體細胞分裂增殖的作用。許多研究也表明，TGF-β有促進腦外傷后原始骨痂生成加快的作用。馬維等[15]研究了大鼠骨折以及骨折合并腦損傷后TGF-β1的變化情況。在單純腦損傷組，術后第3天即有明顯升高，第1周達到1個峰值，第2周開始下降，第3周后降至正常水平。在單純骨折組，血清TGF-β1術后第3天開始增高，第1周達到1個初峰值，并一直持續(xù)至第4周，第5周降至正常水平。而腦損傷加骨折組則于術后第3天即有顯著升高，為正常對照組的7倍，術后第1周時達到8倍。TGF-β1在腦損傷加骨折組的血清中動態(tài)變化的時間過程與單純腦損傷后TGF-β1在腦組織局部表達的時間過程相一致。這一特征性變化與Bidner等[2]提出的“假說”相吻合。這說明TGF-βl在骨折愈合的前4周中起作用。王守君等[16]將SD大鼠分為兩組，應用酶聯(lián)免疫法和免疫組化方法對血清和骨痂進行分析，發(fā)現(xiàn)腦外傷合并股骨骨折的一組大鼠骨折合并腦外傷時血清中TGF-β1含量與骨折位點TGF-β1的表達高于單純股骨骨折組。

骨組織中TGF-β來源于成骨細胞、破骨細胞、骨細胞、軟骨細胞，其中又以成骨細胞產(chǎn)生最多。TGF-β產(chǎn)生后很快進入鈣化的骨基質(zhì)中，其濃度約為其他組織的100倍。TGF-β首先以無活性的潛在型分泌，儲存在礦化的骨基質(zhì)中，不能直接與TGF-β受體結(jié)合。破骨細胞對骨基質(zhì)進行水解時造成的局部酸性環(huán)境可激活TGF-β，激活的TGF-β既能抑制破骨細胞的活性，也可以刺激成骨細胞的合成作用以補充破骨細胞對骨的溶解。TGF-β的活性可被成骨細胞調(diào)節(jié)，因為成骨細胞能合成和分泌成纖維蛋白溶酶原活化劑及組織蛋白酶，而組織蛋白酶和纖維蛋白溶酶則能激活潛在型TGF-β?；罨腡GF-β還可以反饋調(diào)節(jié)激活TGF-β的蛋白酶，使之達到一種平衡。另外，TGF-β本身也可以調(diào)節(jié)潛在型TGF-β的活性。

體外研究表明TGF-β能促進成骨細胞和軟骨細胞的增殖與分化，促進成骨細胞合成I型膠原、骨聯(lián)結(jié)素和骨橋蛋白，促進軟骨細胞合成Ⅱ型膠原，并與胰島素樣生長因子有協(xié)同作用[17]。Critchlow[18]研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β的直接效應是促進骨膜中前成骨細胞的增殖，而不能啟動骨膜骨細胞向成骨細胞或軟骨細胞的分化。研究還發(fā)現(xiàn)，TGF-β對成骨細胞的生長有雙向功能調(diào)節(jié)，即增殖早期呈負效應，而在基質(zhì)形成及礦化期呈正效應。TGF-β對軟骨的生長和分化也起著關鍵性的作用，且TGF-β呈劑量依賴性增強骨源性間充質(zhì)細胞向軟骨分化的作用。TGF-β還可以促進已被募集來的成骨細胞合成I型膠原、骨連結(jié)素和骨橋蛋白，促進基質(zhì)蛋白的沉積及成纖維細胞合成膠原及纖維結(jié)合蛋白的作用，從而有利于骨基質(zhì)的合成與積累。Chua等[19]在小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)TGF-β能誘導血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）的表達，通過VEGF而部分完成其促進骨折愈合的功能。

5 TGF-β的應用

近年來，隨著TGF-β研究的不斷深入，其在骨折愈合治療中發(fā)揮的作用日益引起人們的重視，為此，各國學者對TGF-β應用于骨折治療進行了大量的實驗研究。

盧衛(wèi)忠等[20]研究發(fā)現(xiàn)外源性TGF-β對骨折愈合有一定促進作用，并發(fā)現(xiàn)不同給藥方式對骨折愈合作用的效果不同，以緩釋系統(tǒng)法給予TGF-β的效果較強。研究表明，外源性TGF-β通過局部骨膜下注射，局部微量泵泵入、基因治療等方法，可以刺激骨折局部成骨細胞的增殖，骨基質(zhì)的合成，增加骨痂量，提高骨的抗彎強度，由此促進骨折的愈合。雖然有學者報道通過反復局部注射的方法成功地刺激成骨，也有學者報道與劑量和注射部位有關，但是因為TGF-β的半衰期比較短（約2min），所以通過簡單的骨膜下注射的方法因效用短暫而不被廣泛接受。同時由于TGF-β是多肽物質(zhì)，在體內(nèi)易擴散或被蛋白分解，作用于靶細胞的時間受限，加之骨缺損區(qū)生物力學的要求，故需要與一種載體復合，形成緩釋系統(tǒng)，增強成骨效應。目前研究較多的TGF-β載體材料有膠原類、鈣磷陶瓷類、脫礦骨及凍干脫礦骨類、聚酯類、透明質(zhì)酸類、種植體類和復合類載體。

Ehrhart等[21]利用新西蘭大白兔尺骨臨界骨缺損模型驗證明膠海綿復合TGF-β1緩釋系統(tǒng)的局部成骨作用，以觀察對術前放療造成骨延遲愈合的治療作用。該研究組發(fā)現(xiàn)復合有TGF-β1組的骨缺損中的成骨量明顯超過未復合組，放療組的成骨量與未放療組相仿，體現(xiàn)出此種明膠海綿做為TGF-β載體的優(yōu)良性能。Lee等[22]最近用膠原/殼聚糖微粒復合TGF-β1緩釋系統(tǒng)治療兔顱骨缺損，保持局部TGF-β1治療濃度4周。運用掃描電鏡技術觀察到成骨細胞牢牢吸附在微粒上并呈現(xiàn)多層增殖，代表分化細胞功能的堿性磷酸酶活性也與對照組存在顯著性差異，表現(xiàn)出極高的成骨活性。Szivek等[23]用TGF-βl附于磷酸鈣陶瓷 (calcium phosphate ceramle，CPC)的表面，找出了骨與CPC結(jié)合時TGF-β1的最佳劑量。實驗中用劑量為0.5mg/cm、1.0mg/cm和2.0mg/cm的TGF-βl，然后將復合體植入犬的腿部，在3、6和12周后處死實驗動物，測量復合體和骨的機械結(jié)合強度，再從組織形態(tài)學進行評價，發(fā)現(xiàn)當TGF-βl的濃度在1.0mg/cm時，復合體與骨的結(jié)合強度最佳。Tieline等[24]將TGF-β1加入可吸收性自攻聚乳酸骨折固定螺釘，在鼠股骨缺損處用此釘固定。對照組中無 TGF-β1。1、3、6 周后，X 線片見加 TGF-β1組釘周骨缺損處有明顯新骨形成，而對照組則無。由此表明聚乳酸螺釘亦可做為TGF-βl的緩釋載體，在固定的同時，促進骨折愈合。

合并腦外傷的骨折愈合的機制非常復雜，是由多種因子參與的相互調(diào)節(jié)、協(xié)同作用的過程，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、PDGF、TGF-β、bFGF、VEGF、成纖維細胞生長因子（FGF）等。TGF-β只能作為骨折愈合過程的重要因子之一而發(fā)揮作用，其他因子作用也不能忽視，雖然人們對TGF的作用有了一定的認識，依托目前的分子生物學技術和細胞生長因子特點，采用基因轉(zhuǎn)染、組織工程技術等，無論是基礎研究和臨床應用都取得了一些進步，但對其在機體內(nèi)的代謝過程、釋放系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以及各生長因子之間的相互關系尚有待進一步探討和研究。由于TGF-β功能廣泛，全身應用有可能導致嚴重的不良反應，而且許多體內(nèi)和體外實驗結(jié)論并不一致，甚至相反，同時基因技術本身尚不成熟，因此TGF-β離臨床大規(guī)模應用，還有很長的路要走。

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