梁茂金 綜述 鄭億慶 審校

1 中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院耳鼻咽喉科,中山大學(xué)聽力與言語疾病研究所(廣州 510120)

事件相關(guān)電位 (event related potentials，ERP)指給予神經(jīng)系統(tǒng)特定的刺激，使大腦對刺激的信息進行正性或負性加工，在大腦的相應(yīng)部位產(chǎn)生與刺激有相對固定時間間隔(“鎖時關(guān)系”)和特定位相的生物電反應(yīng)；是與實際刺激或預(yù)期刺激存在固定時間關(guān)系的腦反應(yīng)所形成的一系列腦電波，利用固定刺激反應(yīng)的“鎖時關(guān)系”與計算機的平均疊加處理后，可以提取出ERP成分[1～4]。ERP在認知研究中有以下特點：①時間分辨率高，精確度可達到毫秒(ms)級；②外顯的行為反應(yīng)并不是必需的，可測量 “隱性” 的加工過程；③無創(chuàng)性；④通過ERP 記憶效應(yīng)的頭皮分布可探索不同實驗條件所誘發(fā)的不同神經(jīng)活動的腦機制等，因此被譽為“觀察腦高級功能的窗口”[1, 2]。近年來，隨著多導(dǎo)聯(lián)(128、256甚至更多)ERP及計算機技術(shù)的發(fā)展，ERP研究空間分辨率增高，可用腦地形圖幫助確定波形，且相關(guān)技術(shù)如電極帽[HydroCel Geodesic Sensor Net，Electrical Geodesics Incorporated (EGI)]等的迅速發(fā)展，測試電極放置變得更容易[1, 5, 6]，使該檢查能夠在臨床上應(yīng)用，并逐漸被應(yīng)用于臨床研究。本文主要綜述ERP的成分及其在兒童應(yīng)用中的研究進展。

目前應(yīng)用于研究的ERP成分主要有皮層慢反應(yīng)P1-N1-P2、失匹配負波(mismatch negativity,MMN)、N2b-P3b(P300)、N400等[2]。應(yīng)用于兒童的研究則常用P1-N1-P2和MMN。

1 ERP成分及其意義

P1-N1-P2測試時受試者在清醒、警覺、睜眼、注意被轉(zhuǎn)移狀態(tài)(如看無聲電影)下，重復(fù)的聽覺刺激可于顱頂區(qū)誘出50～300 ms內(nèi)、由一個負波及兩個正波組成的波形，為皮層慢反應(yīng)P1-N1-P2[4]。P1-N1-P2反映聽皮層對刺激反應(yīng)的敏感特性，它的出現(xiàn)提示被檢測者“聽得見”[7]。P1-N1-P2受成熟度和覺醒狀態(tài)影響大，小于7歲的兒童表現(xiàn)為140 ms左右的大P1波，9～11歲時才逐漸表現(xiàn)為與成人相近的P1-N1-P2波[4]；P1-N1-P2也受刺激聲的物理性質(zhì)如頻率、聲強等影響，可用復(fù)合聲(如言語)刺激[4, 7]。由于檢查過程中要求患兒保持清醒和注意被轉(zhuǎn)移狀態(tài)，一般選擇6歲及以上的兒童或小于6歲但配合好的兒童做檢查[7]。

MMN由N??tanen于1978年發(fā)現(xiàn)并報道，是在一系列重復(fù)的、性質(zhì)相同的“標準刺激”中具有任何可辨別差異的“靶刺激”誘發(fā)的腦電反應(yīng)，用靶刺激誘發(fā)的波減去標準刺激誘發(fā)的波后潛伏期在200 ms左右的負波，即為MMN[2, 7]。MMN反映聽覺皮層對刺激變化的注意前處理能力。它的出現(xiàn)說明受試者辨別了刺激變化，其潛伏期反映大腦判斷刺激特征是否發(fā)生改變所需的最短時間。由于MMN來源于皮層，與聽覺感知聯(lián)系緊密，反映皮層的聽感知處理能力，并且MMN不受注意力影響，不需要患兒對聲音作出反應(yīng)，在睡眠中的兒童也能被記錄到；且MMN在出生后即可誘出[8]；嬰幼兒及小齡兒童的覺醒狀態(tài)和成熟度對MMN的影響小[4, 7]；而且該負波可以用復(fù)合聲音如言語聲誘發(fā)，所以MMN可用于評估聽覺中樞言語處理能力，并適用于所有兒童，特別是對中樞系統(tǒng)主觀評估比較困難的嬰幼兒和小齡兒童、昏迷患兒的研究有重要意義。

N2b-P3b(P300) 是受試者主動辨認“靶刺激”時在其頭皮記錄到的潛伏期約為300 ms左右的最大正性波[2]。N2b-P3b與認知過程密切相關(guān)，目前主要用于對高級腦功能(注意、記憶等)的評定和對大腦功能成熟性的早期評定。因該檢查需要被檢查者的主動配合辨認“靶刺激”，僅能用于年齡較大并且能配合檢查的兒童。有報道P300用于注意缺陷多動障礙患兒、自閉癥、精神病、學(xué)習能力、數(shù)學(xué)認知等的研究[9, 10]。

N400由Kutas等于1980年發(fā)現(xiàn)并報道，在令被試者閱讀的句子中，25% 句子的最后1個詞與其前的語境不同，即該尾詞為歧義詞，它誘發(fā)出一個潛伏期在400 ms左右的負波，即N400[7]。N400反映語言加工過程，可用于了解大腦語言加工的機制。但由于也需要被檢查者的主動配合，在患兒中應(yīng)用比較困難。

2 ERP在兒童的應(yīng)用

2.1 聽閾評估 與聽性腦干反應(yīng)(ABR)相比，P1-N1-P2可檢測更長的聽覺通路，反映聽覺通路皮層水平對刺激聲信號的反應(yīng)，聽神經(jīng)病的患兒ABR檢查異常，但若中樞處理正常， 則P1-N1-P2可誘出。因此，P1-N1-P2可用于聽神經(jīng)病的診斷和評估[11]。而P1-N1-P2對肢體輕微活動產(chǎn)生的噪聲耐受性強，可以在兒童中穩(wěn)定出現(xiàn)[12]，聽閾評估比ABR更為準確[13]，并且可以用持續(xù)時間較長的刺激和刺激間隔誘出[7, 13]，可用自由聲場言語聲刺激，因此，可用于兒童助聽后的言語聲的聽閾評估，并且可與MMN結(jié)合，評估患兒對不同言語聲的分辨能力，可能為助聽效果評估的理想電生理方法[4, 11]。Rance等[11]對18名聽神經(jīng)病兒童用舒適聆聽級純音和言語信號誘發(fā)ERP，發(fā)現(xiàn)ERP的出現(xiàn)與言語感知率一致性好，出現(xiàn)ERP的兒童言語感知率平均為60%，沒有出現(xiàn)ERP的兒童言語感知率很差，平均不到10 %，并且兒童ERP的出現(xiàn)與助聽器開機后的言語感知率和增益作用密切相關(guān)。因此，ERP檢查可用于評估聽神經(jīng)病患兒的言語感知，預(yù)估患兒的助聽效果，可能成為預(yù)測兒童聽覺感知能力的新的客觀手段。Singh等[14]報道有80%～85%的人工耳蝸植入效果好的患兒助聽后能記錄到MMN，而效果差者只有15%～20%的能記錄到。Lonka等[3]報道人工耳蝸植入者開機后言語辨別功能和MMN的出現(xiàn)率同步提高，認為誘出MMN是人工耳蝸植入后語言感知的一個早期指標。所以，MMN可以用來評價幼兒人工耳蝸植入后聽皮層的功能狀態(tài)的變化情況，有可能成為臨床評價人工耳蝸植入患兒助聽聽閾的重要手段。

2.2 評估中樞聽覺處理 N??tanen[15]認為MMN與聽者怎樣感知、感知到什么有關(guān)，可能對診斷聽力障礙有幫助。Bauer等[16]對13名中樞聽覺處理障礙(central auditory processing disorders, CAPD)患兒的病例行對照研究發(fā)現(xiàn)，CAPD的患兒比正常對照組兒童MMN誘出率偏低，且CAPD評分越差，MMN誘出率越低。Leppanen等[17]報道有CAPD遺傳風險嬰兒的中樞聽處理功能與對照組不同，刺激聲持續(xù)時間差別大時兩組都能記錄到MMN，持續(xù)時間差別小時對照組能誘出MMN，患兒組則無MMN。說明有CAPD遺傳風險的嬰兒對言語聲持續(xù)時間的精確辨別能力下降，提示可用MMN檢查誦讀困難者聽處理功能狀態(tài)。

兒童自閉癥常被認為存在聽覺處理障礙[18, 19]。Sokhadze等[18]報道自閉癥患兒P1-N1-P2和MMN潛伏期延遲，提示自閉癥患兒有注意前處理障礙，并建議可用ERP作為自閉癥患兒的療效的評估指標。Dunn等[19]研究發(fā)現(xiàn)自閉癥患兒在非注意狀態(tài)的MMN幅度明顯下降；在注意狀態(tài)下可引出MMN，但變異大且與正常兒童不同，進一步支持自閉癥患兒存在聽覺處理障礙，并且對言語辨認的機制不同。因此，認為MMN可用于自閉癥的研究，對進一步明確其發(fā)生機制可能有重要意義。

2.3 聽覺中樞發(fā)育評估 MMN是人類可記錄到的最早存在的事件相關(guān)電位(ERP)成分[8, 20]。Tanaka等[8]報道35到48周的新生兒可誘出與成人相近的MMN波，并且在36～37周潛伏期最短。臨床發(fā)現(xiàn)有中樞功能損害可能的患兒，MMN潛伏期延長。Kraus等[21]認為利用MMN可以盡早發(fā)現(xiàn)妨礙正常言語感知的聽皮層發(fā)育障礙所致的言語發(fā)育遲緩。因此，MMN是評價新生兒聽覺認知能力和中樞發(fā)育狀態(tài)的有用的客觀手段[8]。

學(xué)齡期的腭裂兒童常有語言獲得和使用障礙，可能與中樞發(fā)育障礙有關(guān)。Cheour等[22]比較了9名腭裂和9名正常新生兒用純音誘發(fā)的MMN，發(fā)現(xiàn)正常新生兒MMN均能誘出，但腭裂新生兒誘出率僅為33.3%，并且腭裂新生兒對變異刺激反應(yīng)平均振幅比正常新生兒明顯低下。因此，MMN可能為出現(xiàn)中樞認知障礙癥狀前的一個很好的客觀指標，可用于早期評估高風險的患兒，以便進行必要的干預(yù)及早期康復(fù)治療。

2.4 昏迷患兒預(yù)后評估 由于MMN的檢查不需患者的主動配合，睡眠中也能記錄到MMN，所以有學(xué)者將MMN用于昏迷患者的研究。Luaute等[23]對365名昏迷患者行聽覺ERP檢測，結(jié)果顯示誘出MMN則預(yù)示著患者能清醒的可能性大，如果結(jié)合其他一些昏迷早期恢復(fù)的臨床表現(xiàn)如瞳孔反射等，對預(yù)后的判斷更準確。Fischer[24]對128名昏迷患者和52名正常對照者行聽覺ERP檢測發(fā)現(xiàn)，昏迷患者的MMN和N1波幅偏低；33名患者能誘出MMN，84名患者能誘出N1，其中30名有MMN的患者和70名有N100的患者能在短期內(nèi)蘇醒。因此，P1-N1-P2和MMN能夠較早用于判斷昏迷患者能否蘇醒。

2.5 其他 ERP在兒童的其他應(yīng)用有精神病患兒評估[25]、智力評估、聽覺訓(xùn)練效果與神經(jīng)可塑性的評估[26]等。

3 小結(jié)與展望

ERP 是探索兒童大腦功能的重要的電生理手段，可以用于兒童聽閾評估，特別是對聽神經(jīng)病患兒以及助聽后聽閾的客觀評估有著重要的意義；能反映兒童聽覺中樞處理和聽覺中樞發(fā)育情況，對進一步明確聽覺中樞處理疾病如CAPD、自閉癥等的發(fā)病機制以及早期評估高風險患兒有重要的臨床意義，并且可能應(yīng)用于人工耳蝸術(shù)前聽皮層的評估及與人工耳蝸植入效果間相關(guān)性研究，對進一步明確人工耳蝸合適患兒的選擇和人工耳蝸開機后聽皮層指標的監(jiān)測均有臨床價值。MMN可在昏迷的患兒誘出，對昏迷預(yù)后評估有較好的特異性，進一步的深入研究可能為臨床上判定昏迷患兒能否蘇醒提供早期客觀指標；P300和N400用于智力評估和音樂練習效果等大腦高級處理的研究，對進一步認識兒童聽覺中樞處理的機制可能有重要意義。但由于P1-N1-P2需要患兒被動配合(看電影等轉(zhuǎn)移注意力)，N2b-P3b及N400需要主觀主動配合，仍難以在患兒中推廣應(yīng)用，目前MMN主要用于群體研究，難以應(yīng)用于個體研究[7]。并且ERP測試時間一般較長，部分患兒難以耐受長時間清醒狀態(tài)下的檢查，大大限制其在臨床的應(yīng)用。目前ERP各成份的起源及其機制仍不完全明確，也限制了ERP的臨床應(yīng)用價值。

進一步的研究首先要明確ERP的起源及其機制。近年來，多導(dǎo)聯(lián)ERP的發(fā)展[1, 6]，使源定位更為準確，結(jié)合功能性磁共振，可進一步認識ERP機制和各波的神經(jīng)起源，深入研究聽覺皮層發(fā)育過程、聽覺中樞疾病的機制[27]。ERP要在臨床應(yīng)用，個體檢測結(jié)果必須穩(wěn)定可靠，因此，ERP的個體研究[6, 28]也將越來越受重視。

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