葉喜陽(yáng) 李秀云 鄧宇傲 孫楓

在有盆腔疼痛和不育的婦女中,有報(bào)道子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生率比較高(20%～90%)[1]。目前仍認(rèn)為手術(shù)治療后續(xù)用藥物治療是降低子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)及緩解疼痛的有效方法,其中促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)因使用方便、效果確切,為臨床上較常采用的藥物治療方法。但使用該方法存在的不良反應(yīng)為用藥后血清雌二醇(E2)水平可降至 73 pmol/L與絕經(jīng)后及卵巢切除術(shù)者相同,可有潮熱,盜汗、陰道干燥、性欲下降及骨代謝改變,引起骨密度下降,且有報(bào)道用藥 6個(gè)月后,因骨量丟失嚴(yán)重,難以恢復(fù)[2]。因此,研究本課題組擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化學(xué)成分較明確及單一的抗骨質(zhì)疏松植物雌激素淫羊藿黃酮(FE、美國(guó)專利號(hào) US Application No.60/926,802),在子宮內(nèi)膜異位癥患者應(yīng)用藥物性卵巢去勢(shì)后的反加療法中在不作用于子宮內(nèi)膜的前提下對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用,尋找化學(xué)成分較明確及單一的植物雌激素[3]替代治療及抗骨質(zhì)疏松的新藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2007至 2009年在我院就診的子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后病理確診并 GnRHa治療患者 120例,入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)全部為生育年齡且術(shù)前均有月經(jīng)來(lái)潮的女性。(2)所行手術(shù)均為保留生育功能手術(shù),且術(shù)后均用 GnRHa治療。(3)3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)影響骨代謝的藥物。(4)無(wú)使用激素治療的禁忌癥。按就診順序隨機(jī)分為對(duì)照組、反加組和觀察組,每組 40例。3組患者在年齡、體重上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法 對(duì)照組給予安慰劑,維生素 E 100mg,1次/d;反加組給予倍美力 0.3mg+安宮黃體酮 4mg,1次/d;觀察組給予本課題組前期研究的淫羊藿黃酮有效治療劑量10mg?kg-1?d-1(即仙靈骨葆膠囊 1.5 g,2次/d,貴州同濟(jì)堂制藥股份有限公司生產(chǎn))。于術(shù)后確診后第 1次月經(jīng)來(lái)潮日起給予諾雷德(Astra Zeneca UK Lim ited生產(chǎn))3.6 mg皮下注射,每 28天一個(gè)療程持續(xù) 4～6個(gè)療程,于注射第 2針起按上述分組給予口服藥物進(jìn)行反加治療。于注射第 2針前及注射第 2針后 84 d分別重復(fù)檢測(cè)以下指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 骨密度測(cè)量：使用雙能X線骨密度儀(DXA)Lunar DPX-L型(美國(guó))雙能 X線骨密度儀測(cè)量腰 4、5椎體 BMD。

1.3.2 子宮內(nèi)膜厚度檢測(cè)：由專人使用菲利普iu22經(jīng)陰道超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度。

1.3.3 血清 E2檢測(cè)：抽血采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)量血清 E2水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用 SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料以±s表示,采用 t檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 在使用諾雷德進(jìn)行藥物性卵巢去勢(shì)后,對(duì)照組患者骨密度隨治療周期的延長(zhǎng)顯著下降(P＜0.05)。反加組和觀察組骨密度較治療前均無(wú)明顯改變(P＞0.05)。見(jiàn)表 1。

表 1 3組治療前后骨密度變化比較n=40,g/cm2,±s

表 1 3組治療前后骨密度變化比較n=40,g/cm2,±s

注：與治療前比較,＊P＜0.05

組別 治療前 治療后對(duì)照組 1.197±0.968 1.083±0.890＊反加組 1.222±0.993 1.190±0.987觀察組 1.213±0.102 1.186±0.095

2.2 在使用諾雷德進(jìn)行藥物性卵巢去勢(shì)后,對(duì)照組及觀察組患者子宮內(nèi)膜厚度治療前后無(wú)明顯改變(P＞0.05)。而反加組子宮內(nèi)膜厚度較治療前輕度增厚,較其他 2組治療后亦輕度增厚,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表 2。

2.3 在使用諾雷德進(jìn)行藥物性卵巢去勢(shì)后,對(duì)照組及觀察組患者血清 E2水平治療前后無(wú)明顯改變,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。而反加組血清 E2濃度較治療前升高,較其他 2組治療后亦升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表 3。

2.4 安全性及不良反應(yīng) 3組患者均無(wú)原疾病的復(fù)發(fā)。對(duì)照組及觀察組用藥前后均無(wú)明顯不良反應(yīng),但反加組有 5例患者出現(xiàn)少量不規(guī)則陰道流血,需予藥物對(duì)癥處理,有 3例患者因顧慮較重停止繼續(xù)反加治療。

表 2 3組治療前后子宮內(nèi)膜厚度變化比較n=40,mm,±s

表 2 3組治療前后子宮內(nèi)膜厚度變化比較n=40,mm,±s

注：與反加組比較,＊P＜0.05;與治療前比較,#P＜0.05

組別 治療前 治療后對(duì)照組 3.23±0.52 3.08±0.58＊反加組 3.13±0.42# 4.11±0.45觀察組 3.17±0.53 3.21±0.44＊

表 3 3組治療前后血 E2水平比較n=40,pg/ml,±s

表 3 3組治療前后血 E2水平比較n=40,pg/ml,±s

注：與反加組比較,＊P＜0.05;與治療前比較,#P＜0.05

組別 治療前 治療后對(duì)照組 17.60±11.53 14.40±10.14＊反加組 17.88±10.81# 39.05±11.55觀察組 14.29±10.34 18.07±11.56＊

3 討論

3.1 近年來(lái)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率明顯升高,因其臨床表現(xiàn)的惡性行為,故有婦科“良性的癌”之稱[4]。手術(shù)治療后續(xù)用GnRHa治療使E2水平降至卵巢切除術(shù)后水平,從而起到有效地治療作用。但其存在的不良反應(yīng)為低E2引起絕經(jīng)期綜合征及骨質(zhì)疏松。由此導(dǎo)致患者在接受藥物治療時(shí)出現(xiàn)更年期癥狀及骨密度下降,生活質(zhì)量的下降。因此現(xiàn)在臨床通過(guò)反向添加小劑量的 E2予以解決。但由于個(gè)體差異,患者在反加治療中偶有出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血,使得患者顧慮藥物起不到最佳效果及導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)而不愿用藥,從而降低了患者的依從性。

3.2 本研究顯示,在進(jìn)行反加治療時(shí),觀察組的骨鈣無(wú)明顯丟失,骨密度得到有效的維持,與反加組有同樣的療效。但因其血清 E2水平較對(duì)照組無(wú)明顯改變,無(wú)作用于子宮內(nèi)膜,故無(wú) 1例發(fā)生不規(guī)則陰道出血。這與課題組的前期研究相一致,與藥物的作用機(jī)制有關(guān)[3]。仙靈骨葆膠囊由淫羊藿,續(xù)斷,補(bǔ)骨脂等組成,具有溫腎壯骨的功能,增加成骨細(xì)胞的演化和增殖,抑制破骨細(xì)胞的吸收,加快骨重建。其主要成分淫羊藿具有調(diào)節(jié)免疫、骨骼、神經(jīng)內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)的功能與作用。有研究證實(shí)淫羊藿在內(nèi)源性 E2水平較低時(shí)可刺激 MCF-7細(xì)胞增殖,具有擬 E2樣作用[5]。另淫羊藿黃酮產(chǎn)生一定的 E2活性,其可降低 IL-6、TNF-a的水平,抑制由其誘發(fā)的骨吸收,還可提高 IGFI、BGP、LBP-1等[6],減少骨膠原的降解,促進(jìn)骨形成,改變以骨吸收為主的高轉(zhuǎn)換狀態(tài),從而使 BMD升高。既能有效地維持骨密度,又不作用于子宮內(nèi)膜。

3.3 由于淫羊藿黃酮在中、高劑量時(shí)可產(chǎn)生一定 E2活性,并可激活因水平低未能活化的E2受體而增加 E2的作用[7]。又由于 E2類藥物具有組織選擇性,ERα和 ERβ具有不同的組織分布以及多個(gè)基因調(diào)節(jié)位點(diǎn)兩者的效力不同,且與植物E2結(jié)合時(shí),ERβ的親和力高于 ERα,又因其對(duì)骨骼系統(tǒng)的作用主要由 ERβ介導(dǎo),而 E2對(duì)子宮內(nèi)膜的生理作用主要由 ERα介導(dǎo)[8,9]。故觀察組在使用仙靈骨葆膠囊時(shí),不僅可有效地維持骨密度,且不作用于子宮內(nèi)膜,使在位子宮內(nèi)膜無(wú)改變,且不作用于異位子宮內(nèi)膜,不會(huì)引起殘余異位灶的復(fù)發(fā)。

總之,本研究顯示仙靈骨葆膠囊對(duì)骨密度的維持和E2、孕激素聯(lián)合的反加治療效果相同,但因其較低的 E2作用及作用機(jī)制的不同而不影響子宮內(nèi)膜,不引起異常陰道出血,不會(huì)導(dǎo)致原疾病的復(fù)發(fā),且用藥期間無(wú)嚴(yán)格的連續(xù)性要求,價(jià)錢(qián)適中,使患者易于接受,依從性較高。

1 樂(lè)杰主編.婦產(chǎn)科學(xué).第 7版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2008.325.

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4 劉桂鳳.子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療進(jìn)展.河北醫(yī)藥,2009,31：1112-1114.

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