高冬梅,宮麗鴻,高 峰,劉 丹,杜玉杰,丁亞芳

隨著對(duì)急性冠脈綜合征(ACS)研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)斑塊的穩(wěn)定性是影響ACS發(fā)病的關(guān)鍵因素,加強(qiáng)對(duì)易損斑塊特點(diǎn)、檢測(cè)及治療的研究對(duì)預(yù)防ACS的發(fā)生有著重要的意義。易損斑塊(vulnerable plaque)是指所有易于發(fā)生血栓形成,以及可能快速進(jìn)展為“罪犯”斑塊的粥樣病變,部分未破裂斑塊亦可發(fā)生血栓性事件。易損斑塊含平滑肌細(xì)胞較少,細(xì)胞外基質(zhì)合成減少,纖溶酶原活化物及基質(zhì)金屬蛋白酶使蛋白分子降解加速,使斑塊結(jié)構(gòu)變薄而易發(fā)生斑塊破裂[1]。然而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于易損斑塊炎癥學(xué)說的認(rèn)識(shí),給中醫(yī)認(rèn)識(shí)ACS以新的啟迪,ACS的病理生理研究顯示其發(fā)病過程類似內(nèi)癰的病理表現(xiàn),中醫(yī)自古就有整體觀念、辨證論治及異病同治的法則,這對(duì)于ACS的防治和斑塊穩(wěn)定性的研究起到重要的指導(dǎo)作用。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與易損斑塊的病理生理學(xué)機(jī)制

1.1 炎癥與斑塊易損性 經(jīng)研究證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)具有炎癥病理的基本表現(xiàn)形式:變性、滲出和增生。炎癥過程中最具標(biāo)志性的因子C-反應(yīng)蛋白(CRP),已被認(rèn)定是AS發(fā)生發(fā)展中具有重要預(yù)后意義的指標(biāo)[2,3]。國(guó)外亦有報(bào)道指出,CRP水平與急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生密切相關(guān),是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與易損斑塊的形成有較大關(guān)系[4]。Gearing等[5]研究發(fā)現(xiàn)可溶性黏附分子被酶解后排至血中的細(xì)胞外部分,通過檢測(cè)血清中的成分可以反映組織中的水平[5]。纖維蛋白原在ACS急性期直接參與了血栓形成,其預(yù)后價(jià)值已在不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波心肌梗死患者中得到證實(shí),血中纖維蛋白原水平升高預(yù)示自發(fā)性缺血、心肌梗死和死亡的危險(xiǎn)增加,纖維蛋白原不僅反映血液的高凝狀態(tài),同時(shí)亦是AS活動(dòng)性的標(biāo)志[6]。易損斑塊除具有脂質(zhì)中心大、纖維帽薄、平滑肌細(xì)胞和膠原含量少的特點(diǎn)外,炎性細(xì)胞和炎癥介質(zhì)水平亦較高,并且可能是引發(fā)斑塊破裂的重要因素之一[7]。

1.2 氧化應(yīng)激與斑塊易損性 氧化修飾的低密度脂蛋白(ox-LDL)和氧化應(yīng)激對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與AS的形成和發(fā)展高度相關(guān)。ox-LDL是LDL經(jīng)超氧陰離子、金屬離子或其他致氧化因子作用形成的,在AS斑塊的形成和易損中起重要作用[8]:①ox-LDL通過巨噬細(xì)胞上無(wú)反饋抑制的清道夫受體的攝入,導(dǎo)致大量膽固醇堆積形成泡沫細(xì)胞,促進(jìn)AS斑塊的形成;②對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)具有較強(qiáng)的毒性作用,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞變性、壞死和脫落,刺激VSMC大量增殖并遷移至內(nèi)膜下;③對(duì)血中的單核細(xì)胞具有較強(qiáng)的趨化作用,導(dǎo)致大量泡沫細(xì)胞的形成;④可刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素和血栓素(TXA2),抑制前列環(huán)素(PGI2)的合成,滅活NO,導(dǎo)致血管舒縮功能失調(diào),促進(jìn)血管重構(gòu)的發(fā)生;⑤通過抑制PGI2的合成和增加TXA2的釋放,引起血小板黏附和聚集,導(dǎo)致血栓的形成。大量研究證明,ox-LDL可促進(jìn)AS過程中炎癥因子的釋放,與炎性因子 CRP、白介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)高度相關(guān)。

1.3 細(xì)胞凋亡與斑塊易損性 研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡參與了AS斑塊形成和發(fā)展過程,在斑塊中已檢測(cè)出促凋亡基因bax、Fas和p53等的表達(dá)產(chǎn)物[9,10]。AS時(shí)細(xì)胞凋亡的主要誘因有ox-LDL、NO、氧自由基、細(xì)胞因子等。細(xì)胞凋亡通過促進(jìn)AS斑塊脂質(zhì)核心的形成、誘導(dǎo)VSMC增殖和遷移、促進(jìn)AS斑塊的破裂和血栓形成及促進(jìn)血管重構(gòu)的發(fā)生等機(jī)制促進(jìn)了AS的發(fā)展。

1.4 斑塊所受的應(yīng)力和血流剪切力與斑塊易損性 斑塊破裂與否取決于內(nèi)外因素綜合作用的結(jié)果。內(nèi)因主要指斑塊的形態(tài)和功能。斑塊所受的外力主要包括:周向應(yīng)力、血流的剪切力、動(dòng)脈局部痙攣對(duì)斑塊的擠壓力以及湍流所產(chǎn)生的壓力等[11]。研究發(fā)現(xiàn),斑塊的形成與斑塊所受的剪切力呈顯著的負(fù)相關(guān),剪切力降低可導(dǎo)致脂質(zhì)沉積和斑塊形成。高血壓時(shí)血流剪切力增加,可促使斑塊破裂[12]。此外,湍流時(shí)壓力的波動(dòng)和冠脈痙攣對(duì)斑塊的擠壓作用亦不容忽視。

1.5 血管重構(gòu)與斑塊易損性 病理檢查發(fā)現(xiàn)ACS多發(fā)生于冠脈病變較為嚴(yán)重處,但冠脈造影結(jié)果顯示斑塊破裂多發(fā)生于冠脈輕中度狹窄的血管中,形成此種差異的主要原因是血管重構(gòu)。Losoodo等[13]進(jìn)一步提出正性重構(gòu)的概念,即正性重構(gòu)是指隨著斑塊負(fù)荷的增加,管腔發(fā)生代償性擴(kuò)張。血管的正性重構(gòu)是預(yù)測(cè)斑塊易損性,估計(jì)心臟事件的獨(dú)立指標(biāo)。

1.6 感染與斑塊的易損性 感染性病原體可產(chǎn)生大量的促炎因子,導(dǎo)致斑塊局部炎癥反應(yīng)加劇,導(dǎo)致斑塊破裂。近年來(lái)發(fā)現(xiàn),熱休克蛋白(HSP)在AS病變區(qū)高度表達(dá),通過炎癥免疫反應(yīng)促進(jìn)AS形成,HSP是一種進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞應(yīng)激蛋白,具有抗原性,被免疫系統(tǒng)視為外源分子,從而觸發(fā)自身免疫反應(yīng),在原核與真核生物中均有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)[14],在人AS的區(qū)域的細(xì)胞中可檢測(cè)到HSP60,而未發(fā)生AS和單核細(xì)胞浸潤(rùn)的動(dòng)脈標(biāo)本中則檢測(cè)不到,HSP60表達(dá)量與AS病變程度呈正相關(guān)。Rocnik等[15]報(bào)道,在AS病灶中HSP47的大量表達(dá),其作為前膠原1的分子伴侶,可由氧化修飾低密度脂蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等刺激細(xì)胞分泌,是一種新的致AS因子。其參與感染免疫主要有以下功能:參與病原體感染致病作用;參與宿主抗感染免疫作用。在AS形成的過程中,肺炎衣原體、幽門螺旋桿菌及皰疹病毒等病原體發(fā)揮著重要作用,這些感染因素可誘導(dǎo)HSP的大量合成。Hirono等[16]證實(shí),衣原體感染誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的HSP60可促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。Mayr等[17,18]進(jìn)一步研究后認(rèn)為,AS形成過程中,病原體感染和HSP65所致的免疫應(yīng)答發(fā)揮著重要作用,青少年早期的動(dòng)脈硬化與機(jī)體內(nèi)HSP60所導(dǎo)致的免疫反應(yīng)有關(guān)。這表明病原體感染可能通過HSP所致的炎癥免疫反應(yīng)促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展。

2 中醫(yī)學(xué)關(guān)于ACS及內(nèi)癰病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

2.1 ACS的病因病機(jī) ACS在中醫(yī)學(xué)上屬“胸痹”“真心痛”范疇,是由于正氣虧虛、痰濁、瘀血、氣滯、寒凝而引起的心脈痹阻不暢,臨床以膻中或左胸部發(fā)作性憋悶、疼痛為主要表現(xiàn)的一種病證。其主要病機(jī)為心脈痹阻,病理變化主要表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜。本虛可有氣虛、陽(yáng)虛、陰虛、血虛;標(biāo)實(shí)為氣滯、寒凝、痰濁、血瘀。發(fā)作期以標(biāo)實(shí)表現(xiàn)為主,并以血瘀為突出,緩解期主要有心、脾、腎氣血陰陽(yáng)之虧虛。

2.2 內(nèi)癰的病因病機(jī) 《靈樞?邪氣臟府病形》有“內(nèi)癰,系臟腑之生癰疽者”?！吨T病源候論》卷三十三內(nèi)癰候曰:“內(nèi)癰者,由飲食不節(jié),冷熱不調(diào),寒氣客于內(nèi),或在胸膈,或在腸胃,寒折于血,血?dú)饬糁?與寒相搏,壅結(jié)不散,熱氣乘之,則化為膿,故曰內(nèi)癰也”?！夺t(yī)宗金鑒?外科心法要訣》亦有:“癰疽原是火毒生,經(jīng)絡(luò)阻隔氣血凝”的論斷。內(nèi)癰總的發(fā)病機(jī)制為:各種致病因素侵襲人體,邪毒蘊(yùn)滯,致經(jīng)絡(luò)阻塞不通,營(yíng)衛(wèi)氣血凝滯,而后化熱腐肉成膿;臟腑功能失調(diào),外邪熾盛,通過經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)內(nèi)攻或內(nèi)陷臟腑,而產(chǎn)生一系列全身癥狀。

2.3 內(nèi)癰與ACS在病因病機(jī)上的一致性 在ACS的發(fā)病過程中血瘀之病機(jī)貫穿始終,瘀血阻絡(luò)是ACS的重要病機(jī);瘀滯日久,蘊(yùn)久生熱釀毒,而毒邪最易腐筋傷脈,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)這與ACS斑塊破潰、糜爛、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、出血等系列病理改變有驚人的相似之處,并符合中醫(yī)“內(nèi)癰”的病理表現(xiàn),發(fā)病于毒邪流注血脈后,血敗肉腐,化癰成瘍。由此可以看出,內(nèi)癰及ACS的形成及發(fā)展皆與“毒瘀”有著密切的關(guān)系。

古代醫(yī)家關(guān)于毒邪的認(rèn)識(shí),最早可追溯到《內(nèi)經(jīng)》,并認(rèn)為毒是疫病流行的致病因素;至隋代巢元方的《諸病源候論》論述了熱毒的癥候;金元時(shí)期的劉完素將邪熱偏盛稱之為毒;以及清代醫(yī)家喻嘉言的“病久不解,可蘊(yùn)結(jié)成毒”。尤在涇的“毒,邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”(《金匱要略?心典》)。然而,更有將邪氣皆稱為毒者,如《古書醫(yī)言》載:“邪氣者,毒也。通過各代醫(yī)家對(duì)毒的認(rèn)識(shí),可以看出,“毒”既是致病因素又是病理產(chǎn)物。毒邪可分為外感之毒和內(nèi)傷之毒,則ACS及內(nèi)癰的形成皆可因內(nèi)毒而發(fā),即臟腑功能和氣血運(yùn)行失常使機(jī)體內(nèi)的生理和病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出,蓄積體內(nèi)而成。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于易損斑塊的檢測(cè)手段

3.1 影像學(xué)檢測(cè) 目前檢測(cè)易損斑塊的影像技術(shù)主要有:冠脈內(nèi)血管超聲,核磁共振(MRI),血管顯微鏡,電子束 CT,冠脈內(nèi)導(dǎo)絲溫度測(cè)定,血管內(nèi)超聲電描記法,拉曼分光鏡,虛擬組織學(xué)等,因其各具優(yōu)勢(shì),在臨床中對(duì)于易損斑塊的診斷和遠(yuǎn)期判斷發(fā)揮著重要的指導(dǎo)作用。活體及離體研究均顯示冠脈內(nèi)血管超聲(IVUS)不僅能清晰顯示血管壁及粥樣硬化斑塊的組織形態(tài)學(xué)特征,精確評(píng)估管腔面積、斑塊面積和血管面積,而且是唯一能夠在離體、活體研究動(dòng)脈幾何學(xué)以及動(dòng)脈粥樣斑塊的影像學(xué)方法,其所測(cè)結(jié)果與組織學(xué)相關(guān)性好[19],是鑒別冠狀動(dòng)脈“高危病變”的可靠手段。M RI具有很高的分辨率,對(duì)斑塊的大小、體積及斑塊組成可以提供較為準(zhǔn)確的信息,并且具有無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)輻射性、可重復(fù)檢查等優(yōu)點(diǎn)[20]。血管顯微鏡有高質(zhì)量檢測(cè)色彩的優(yōu)點(diǎn),能分辨血管內(nèi)黃色斑塊的密度,從而可觀察到冠狀動(dòng)脈內(nèi)富含脂質(zhì)的黃色斑塊、斑塊糜爛和潰瘍、內(nèi)膜撕裂、白色的血小板血栓和紅色的纖維蛋白血栓。對(duì)血栓檢測(cè)敏感性很高。電子束CT掃描速度快,能有效消除心臟搏動(dòng)帶來(lái)的偽影,獲得清晰的圖像,Achenbach等[21]用電子束CT檢測(cè)動(dòng)脈鈣化并對(duì)鈣化程度積分,以此對(duì)動(dòng)脈斑塊和狹窄程度進(jìn)行評(píng)估,可以在亞臨床狀態(tài)早期預(yù)測(cè)斑塊。

Madjid等[22]指出,斑塊溫度與斑塊的不穩(wěn)定性呈正相關(guān),通過測(cè)量斑塊的溫度,可以有效地反映斑塊的穩(wěn)定程度,不穩(wěn)定斑塊富含較多的巨噬細(xì)胞,溫度較高。因此,冠脈內(nèi)導(dǎo)絲溫度測(cè)定,被認(rèn)為是目前檢測(cè)不穩(wěn)定斑塊的一種可行的方法。血管內(nèi)超聲電描記法不僅能區(qū)分硬斑塊和軟斑塊,而且能在體和離體檢測(cè)軟斑塊內(nèi)的脂質(zhì)區(qū)和纖維帽區(qū)[23]。拉曼分光鏡通過獲得被檢測(cè)組織的拉曼分光譜,能定量地提供斑塊的化學(xué)組成成分,并且能定量斑塊內(nèi)的膽固醇、三酰甘油、磷脂、鈣鹽等含量,從而根據(jù)斑塊內(nèi)化學(xué)成分對(duì)病變進(jìn)行病理分類。目前拉曼分光鏡與IV US和導(dǎo)管技術(shù)相結(jié)合使用,能夠遠(yuǎn)距離血管內(nèi)檢測(cè)病變,不僅為不穩(wěn)定斑塊的檢測(cè)提供了光明前景,并能監(jiān)測(cè)斑塊的進(jìn)展和消退情況[24]。虛擬組織學(xué)是一種新的血管內(nèi)超聲后處理的技術(shù),它基本的原理是利用反向散射的超聲射頻信號(hào),通過功率頻譜的處理進(jìn)行比較分析,重建實(shí)時(shí)的斑塊分類的組織圖,可以對(duì)斑塊進(jìn)行更準(zhǔn)確的分辨[25-29]。

3.2 血液學(xué)檢測(cè) 對(duì)于易損斑塊的血液學(xué)檢查主要有:①血清膽固醇和脂蛋白。斑塊組織病理學(xué)已證實(shí)不穩(wěn)定斑塊的脂核占斑塊容積的30%～40%,脂核主要由游離膽固醇、膽固醇結(jié)晶和膽固醇脂組成。血清脂蛋白水平特別是總膽固醇與高密度脂蛋白(HDL)的比值與AS及相關(guān)疾病如心肌梗死密切相關(guān),是斑塊發(fā)生破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。②高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和黏附分子等炎癥標(biāo)志物。hs-CRP是有效的甚至被認(rèn)為是最強(qiáng)相關(guān)的預(yù)測(cè)急性冠脈事件的生物標(biāo)志物;血漿hs-CRP水平則是對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛患者以及AMI患者最好的危險(xiǎn)性評(píng)估指標(biāo)[31]。③基質(zhì)金屬蛋白酶(MM Ps)。MM Ps(主要為 MMP1、2、3、9、12)是一類鋅依賴的、具有膠原酶和明膠酶活性的肽鏈內(nèi)切酶超家族,主要由巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌,不穩(wěn)定斑塊纖維帽的肩部有大量的巨噬細(xì)胞聚集和較多的M MPs活性酶成分分布;膠原纖維被M MPs降解將降低斑塊的穩(wěn)定性及內(nèi)皮細(xì)胞基底膜的完整性,使纖維帽變薄,最終導(dǎo)致粥樣斑塊的破裂[32]。④妊娠相關(guān)性血漿蛋白-A(PAPP-A)。PAPP-A是一種α巨球蛋白,屬于高分子量的鋅結(jié)合金屬蛋白酶家族成員之一,由LIN等于1974年首次在孕婦血液中發(fā)現(xiàn)。研究證實(shí)其與 AS斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)。Ceska等[33]研究發(fā)現(xiàn)PAPP-A可作為不穩(wěn)定斑塊的標(biāo)志物,且不受調(diào)脂治療的影響,而CRP卻受調(diào)脂治療的影響。⑤肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)。Suzuki等[34]發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死患者血漿HGF水平明顯高于正常對(duì)照組,提示HGF與斑塊不穩(wěn)定有關(guān)。

4 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于易損斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.1 病理診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前尚無(wú)理想的易損斑塊診斷標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)發(fā)表的共識(shí)性文件確定易損斑塊的如下診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn):活動(dòng)性炎癥(單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞間或T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn));大脂核,薄纖維帽;內(nèi)皮脫落,表面血小板聚集;斑塊裂隙;狹窄程度＞90%。次要標(biāo)準(zhǔn):表面鈣化結(jié)節(jié);斑塊呈亮黃色;斑塊內(nèi)出血;內(nèi)皮功能異常;血管正性重構(gòu)[35]。

4.2 整體狀態(tài)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 斑塊的形態(tài)、結(jié)構(gòu):斑塊帽的厚度;斑塊脂核的大小,血管重塑,顏色,膠原和脂質(zhì)的含量比和機(jī)械穩(wěn)定性,切應(yīng)力。斑塊的活動(dòng)和功能:斑塊氧化應(yīng)激,內(nèi)皮脫落和功能不全(局部NO生成量,內(nèi)皮的抗凝特性),斑塊的炎癥,表層血小板聚集和纖維蛋白沉積,斑塊內(nèi)出血,凋亡率,帽內(nèi)基質(zhì)消化酶活性,微生物(如熱休克蛋白60,肺炎衣原體)[36]。

5 消、托、補(bǔ)并舉治療 ACS易損斑塊

ACS治療關(guān)鍵在于穩(wěn)定斑塊。目前,易損斑塊的治療主要有:藥物治療、基因治療、干細(xì)胞治療、介入治療?；蛑委熀透杉?xì)胞治療的有效性和安全性還需要進(jìn)一步研究,藥物治療由于安全有效且方便,是目前治療的主要手段。西藥治療的藥物主要有他汀類及抗氧化劑等,其主要藥理學(xué)機(jī)制是抗炎,抗氧化,改善內(nèi)皮功能,調(diào)節(jié)細(xì)胞因子,抑制 MMPs活性等[37]。中醫(yī)學(xué)在辨證施治的過程中,把中藥傳統(tǒng)功效與中藥現(xiàn)代藥理作用相結(jié)合,并不斷發(fā)掘研究,證實(shí)中藥具有調(diào)脂、抗炎、抗凝、溶栓、消炎、抗菌、調(diào)節(jié)免疫、降壓、降血糖等現(xiàn)代藥理作用[38],從而達(dá)到穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊的效果。

正如在治療內(nèi)癰時(shí)遵循的“消”“托”“補(bǔ)”法原則,對(duì) ACS的治療同樣適合。內(nèi)癰的形成大致經(jīng)歷:初起、成膿、潰后三個(gè)階段,“消”“托”“補(bǔ)”法則分別用于三個(gè)階段的治療?！跋狈ㄊ侵高\(yùn)用方藥使初起癰腫消散,不使邪毒結(jié)聚成膿,用于尚未成膿的初期腫瘍,是癰腫初起的治療總則,主要采用清熱解毒法?！巴小狈ㄊ怯醚a(bǔ)益氣血或透膿的藥物扶益正氣,托毒外出,以免邪毒內(nèi)陷的治療法則,大多用透膿散(川芎、當(dāng)歸、黃芪等組成)與清熱解毒藥物聯(lián)合治療?！把a(bǔ)”法是指用補(bǔ)養(yǎng)的藥物,恢復(fù)其正氣,助養(yǎng)其新生,使瘡口早日愈合的法則,臨床可酌情補(bǔ)氣養(yǎng)血或理脾和胃或補(bǔ)益肝腎。由此可以看出,在內(nèi)癰的治療中,初起和成膿階段主要采用清熱解毒,活學(xué)化瘀法祛邪外出,潰后階段則以扶助正氣,抗邪外出為主。黃建平[39]根據(jù)臨床癥狀、炎癥標(biāo)志物變化、心電圖、血管造影等理化檢查,綜合判斷斑塊的病理狀態(tài),認(rèn)為ACS的臨床辨證論治可分為4期即1期:斑塊穩(wěn)定期;2期:斑塊易損期;3期:斑塊破裂或糜爛期;4期:好轉(zhuǎn)恢復(fù)期。在斑塊穩(wěn)定期及易損期主要采用清熱解毒法,抑制炎癥因子及炎性介質(zhì)的釋放,預(yù)防斑塊破裂,防止血栓形成;而斑塊破裂或糜爛期,大量的組織因子暴露于流動(dòng)的血液,進(jìn)而導(dǎo)致血塊形成,血塊瘀阻脈絡(luò),血瘀則氣滯,氣滯阻絡(luò),絡(luò)脈失養(yǎng),筋脈拘急,衃血不去則新血不生,臟腑失養(yǎng),表現(xiàn)在外則皮膚青紫、局部刺痛、唇甲紫紺,脈細(xì)澀等。因活血化瘀中藥具有能抗凝、溶栓并改善缺血癥狀的特點(diǎn),所以此時(shí)應(yīng)以活血化瘀,疏通脈絡(luò)治療為主;ACS好轉(zhuǎn)恢復(fù)期,則用補(bǔ)養(yǎng)的藥物調(diào)理臟腑功能,扶正固本,托毒外出。符合“消”“托”“補(bǔ)”原則。

5.1 清熱解毒法治療ACS易損斑塊 通過對(duì)ACS病因病機(jī)的論述可以看出“毒”對(duì)ACS斑塊的影響有著重要作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,各種病原微生物均可視為中醫(yī)的外感之毒,因此將在ACS斑塊發(fā)展過程中起重要作用的肺炎衣原體、幽門螺旋桿菌及皰疹病毒等視為外毒,而炎性細(xì)胞及介質(zhì)、內(nèi)皮損傷細(xì)胞、氧自由基及凋亡的細(xì)胞則可認(rèn)為是在這過程中形成的內(nèi)生之毒,其對(duì)ACS斑塊的穩(wěn)定性起到重要作用。目前所研究的ACS的炎癥反應(yīng),相當(dāng)于中醫(yī)外邪入心,稽留不去,擾心侵脈,或痰瘀膠結(jié),壅阻脈絡(luò)成毒,毒邪擾心。不管是外毒還是內(nèi)毒,最終都會(huì)誘發(fā)心脈痹阻而致胸痛發(fā)作。

心在五行屬火,早有熱為火之漸,火為熱之極,毒為火之聚,火熱之邪蘊(yùn)蓄不解成為熱毒的說法,更有《圣濟(jì)總錄》“大抵心屬火而惡熱,其受病則易生熱”的論證。因此認(rèn)為清熱解毒中藥能起到穩(wěn)定 ACS斑塊的作用,其所清之“熱”和所解之“毒”主要體現(xiàn)在對(duì)易損斑塊炎癥因子的抑制上。同時(shí),這也與內(nèi)癰的治法相一致。清代名醫(yī)陳士鐸治療心痛時(shí),每用大劑量貫眾以清火解毒收效。解毒方六神丸也具有較好的強(qiáng)心止痛作用。現(xiàn)代學(xué)者還有采用四妙勇安湯、黃連解毒湯治療冠心病心絞痛獲效的[40]。王南等[41]認(rèn)為穿心蓮成分API0134能維持一氧化氮/內(nèi)皮素(NO/ET)的平衡,保護(hù)內(nèi)皮功能,抗氧化、調(diào)節(jié)血管張力、抗AS形成。亦有研究表明[42,43],漢黃芩素、黃芩素和黃芩苷在1mg/L濃度時(shí)能顯著抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

5.2 活血化瘀法治療ACS易損斑塊 對(duì)于貫穿ACS發(fā)病整個(gè)過程的“血瘀”這一病因機(jī)制,臨床以活血化瘀法治療ACS明顯提高了療效,現(xiàn)代病理生理學(xué)研究表明,血瘀及活血化瘀機(jī)制涉及血小板聚集、活化、血液黏稠度、凝血活性、血栓形成等諸多方面?；钛鲋兴幠苷{(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化患者前列環(huán)素PGI2與TXA2平衡、抗血小板聚集,并能夠針對(duì)血栓直接發(fā)揮作用,減輕機(jī)體血瘀癥狀,降低急性期的危險(xiǎn)[44]。因此,活血化瘀中藥對(duì)ACS斑塊的穩(wěn)定能起積極效果。文川等[45]觀察了丹參、赤芍、川芎、三七、桃仁和酒大黃對(duì)ApoE基因缺陷小鼠斑塊穩(wěn)定性的影響,結(jié)果表明,活血中藥可通過減少脂質(zhì)中心面積及脂質(zhì)中心在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的百分比而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的目的。袁志兵等[46]探討了三七總皂苷對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響,發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能降低實(shí)驗(yàn)家兔動(dòng)脈粥樣硬化中、晚期病變血清中TNF-α和IL-6的水平及斑塊內(nèi) TNF-α和IL-6表達(dá),能有效改善斑塊穩(wěn)定性。吳衛(wèi)平等[47]實(shí)驗(yàn)表明丹參具有抗脂質(zhì)過氧化,減少氧化型低密度脂蛋白形成作用。紅花、當(dāng)歸、赤芍具有溶解纖維蛋白的作用,赤芍、川芎、益母草、丹皮、當(dāng)歸、紅花、五靈脂等能降低冠狀動(dòng)脈的阻力,增加冠狀動(dòng)脈的血流量[48]。在諸多活血化瘀中藥中,以破血藥酒大黃穩(wěn)定斑塊綜合作用最佳,幾乎與辛伐他汀效果相同。

5.3 補(bǔ)益法治療易損斑塊 無(wú)論是單純從清熱解毒還是活血化瘀的角度治療ACS不穩(wěn)定斑塊都有一定的局限性,因此,提倡清熱解毒與活血化瘀兼用,并酌情予以補(bǔ)益氣血,滋養(yǎng)肝腎的藥物從而達(dá)到最佳效果。最具代表性的酒大黃,因其既能破血化瘀的亦能清熱解毒,因此其對(duì)穩(wěn)定易損斑塊的作用得到了廣泛認(rèn)可。張京春等[49]根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)學(xué)說認(rèn)為中醫(yī)清熱解毒藥與活血藥相配伍在清除毒素、降低炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)免疫炎性反應(yīng)等方面有明顯的協(xié)同作用,效果優(yōu)于單獨(dú)使用清熱解毒藥和活血藥,因而認(rèn)為,解毒和活血藥相配伍,可增加穩(wěn)定斑塊的作用。徐浩[50]研究亦表明,在他汀類降脂藥基礎(chǔ)上加用活血解毒中藥可進(jìn)一步降低冠心病患者升高的hs-CRP水平,而加用單純活血藥效果不明顯,也反證了“瘀”“毒”在冠心病發(fā)生發(fā)展中有內(nèi)在的關(guān)聯(lián)性,為“瘀毒”致病理論提供了依據(jù)。在冠心病常規(guī)治療中加用補(bǔ)氣活血、化瘀鎮(zhèn)痛的通心絡(luò)膠囊,血清血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平較用藥前顯著降低,與對(duì)照組比較ICAM-1和VCAM-1降低更明顯[51]。尚改萍等[52]觀察了補(bǔ)陽(yáng)還五湯抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用及其機(jī)制,表明補(bǔ)陽(yáng)還五湯組血清總膽固醇和三酰甘油明顯降低,血漿FⅦ促凝活性和一氧化氮水平顯著降低;主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈和AS斑塊面積顯著減少。

6 小結(jié)與展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)ACS易損斑塊的治療已經(jīng)進(jìn)入強(qiáng)化降脂階段,中醫(yī)藥對(duì)易損斑塊的研究亦取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展,但往往局限于“清熱解毒,活血化瘀”而忽略了補(bǔ)益扶正的治療。通過本文的論述不難看出,無(wú)論在病因病機(jī)還是在治療原則上“內(nèi)癰”和“ACS易損斑塊”都是相通的,這也正是中醫(yī)整體觀念、辨證論治中異病同治法則的體現(xiàn),同時(shí)根據(jù)治療內(nèi)癰的“消”“托”“補(bǔ)”三大法則,也認(rèn)識(shí)到補(bǔ)益扶正在ACS易損斑塊穩(wěn)定性中的重要作用。

應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段和方法對(duì)ACS易損斑塊進(jìn)行正確的論證和評(píng)估,并結(jié)合中醫(yī)辨證論治的方法遣方用藥,利用中藥多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、全方位干預(yù)的特點(diǎn)使動(dòng)脈硬化斑塊穩(wěn)定,從而減少心血管急性事件的發(fā)生。由于中藥亦能長(zhǎng)期應(yīng)用,故在防治動(dòng)脈硬化的形成上發(fā)揮著較大優(yōu)勢(shì)。“以內(nèi)癰論治急性冠脈綜合征不穩(wěn)定斑塊”觀點(diǎn)符合循證醫(yī)學(xué)的臨床研究及證治規(guī)律,這一觀點(diǎn)的提出將創(chuàng)造性的發(fā)展中醫(yī)關(guān)于ACS的病因病機(jī)理論,必將完善治療大法。中醫(yī)講究理字為先。理、法、方、藥四者一體,但“理”為先,“機(jī)”為要。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)將中醫(yī)藥與現(xiàn)代藥理研究相結(jié)合,這必將大大促進(jìn)中醫(yī)藥治療不穩(wěn)定斑塊的發(fā)展和研究,從而帶來(lái)更多的收益。

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