張澤鋒,馬海燕

在心血管疾病一級和二級預(yù)防中,他汀類藥物(Statins)明顯降低致命性和非致命性心血管疾病的事件。他汀類藥物即3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,通過阻斷HMG-CoA轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀嫉那绑w甲羥戊酸,并反饋性激活肝臟低密度脂蛋白受體(LDLR),使得膽固醇的合成減少,清除增加,從而顯著降低血清總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度,另外通過抑制肝細胞合成載脂蛋白B-100,從而降低三酰甘油,他汀類藥物對心血管益處通常認為是降低LDL-C水平,隨著他汀類藥物臨床應(yīng)用的增多及基礎(chǔ)研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物產(chǎn)生的獲益遠大于降脂作用本身,并且觀察到使用他汀在其降脂作用尚未顯現(xiàn)時即可產(chǎn)生獲益,提示他汀有獨立于降脂作用之外的其他作用,稱之為他汀類藥物的多效性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)和證實的作用包括改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊、修飾心肌重構(gòu)、改善凝血功能、減少神經(jīng)內(nèi)分泌激活、刺激內(nèi)皮祖細胞分化、減少骨質(zhì)吸收及抗腫瘤等。本文就其在心血管疾病中多重效應(yīng)的研究作一綜述。

1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化的病理生理過程不僅是脂質(zhì)沉積,還包括炎癥、內(nèi)皮功能紊亂、不穩(wěn)定性斑塊、血栓形成和平滑肌增殖等都影響動脈粥樣硬化的進程。他汀類藥物可改善這個過程。

1.1 炎癥 在動脈粥樣硬化模型中,Kleemann等報道瑞舒伐他汀能減少動脈粥樣硬化的橫斷面、數(shù)量和平均大小,這些益處不僅是降脂單獨所致,還有抗炎作用[1]。他汀類藥物抗炎的機制與調(diào)節(jié)炎性核轉(zhuǎn)錄因子κ B(NF-κ B)有關(guān)。由于他汀類藥物可降低Rho蛋白的異戊二烯化,使Rho蛋白不能附著于細胞膜,進而降低了Rho蛋白的生物活性,釋放進入細胞核的NF-κ B減少,最終降低黏附分子、炎癥因子的表達,促炎因子水平下降。他汀類藥物尚能明顯降低C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平。其他的抗炎作用機制還包括減弱炎癥細胞向斑塊內(nèi)趨化和聚集、抑制金屬蛋白酶的表達等。在普伐他汀炎癥/C反應(yīng)蛋白評價研究中,普伐他汀治療組的高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)比對照組顯著降低[2]。兩個研究都提示血清hs-CRP水平的影響是獨立于血清脂蛋白[3]。研究了阿托伐他汀和普伐他汀對急性冠脈綜合征病人的影響,血清hs-CRP＜2 mg/L,有較低再發(fā)心肌梗死率和因為冠脈事件的死亡,這些均得益于調(diào)脂外作用。因此,在分析逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化事件,運用血管內(nèi)超聲成像研究阿托伐他汀和普伐他汀對動脈粥樣硬化的影響。多元分析,觀察到hs-CRP減少水平降低疾病發(fā)病率是與脂蛋白無關(guān)[4]。在一級預(yù)防中,他汀類藥物可起到降低hs-CRP[5]。他汀類藥物的抗炎作用也是心血管保護和減少急性冠狀動脈事件發(fā)生的主要機制之一。

1.2 內(nèi)皮功能紊亂 早期動脈粥樣硬化的標志之一是內(nèi)皮功能紊亂。糖尿病、高血壓、吸煙、LDL升高及高半胱氨酸都可導致內(nèi)皮功能紊亂,進而導致內(nèi)皮細胞黏附、滲透性改變。內(nèi)皮功能正常的情況下,一氧化氮(NO)、舒張因子和內(nèi)皮素21(ET-21)處于動態(tài)平衡,反之,平衡被打破[6]。他汀類藥物可通過提高內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)生物活性改善內(nèi)皮祖細胞(EPCS)的募集和動員,促進新生血管的生成。他汀類藥物動員EPCS呈現(xiàn)劑量依賴性。有學者觀察到辛伐他汀增加NO介導內(nèi)皮舒張。這些影響明顯獨立于辛伐他汀的降脂作用。

1.3 不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊 脂質(zhì)的沉積,巨噬細胞、淋巴細胞浸潤增多,膠原纖維和平滑肌細胞減少,基質(zhì)金屬蛋白酶增加使動脈粥樣硬化減少,是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的內(nèi)在特征。當斑塊破裂時,大量血栓形成,如組織因子釋放到血液中,引起血栓和急性冠脈綜合征等嚴重后果[7]。他汀類藥物可減少巨噬泡沫細胞的大小和脂紋面積,減少炎癥細胞,抑制泡沫細胞和平滑肌細胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs),穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。有學者報道普伐他汀治療2年,明顯抑制斑塊巨噬細胞增多和再血管化。

1.4 血栓形成 動脈中血小板血栓形成的重要因素是切變應(yīng)力對血小板的作用和血管性假血友病因子(vWF)的參與,動脈粥樣硬化斑塊處的狹窄部位導致高切變應(yīng)力的發(fā)生,在vWF存在下,導致血小板聚集,血小板與血液凝固系統(tǒng)之間的相互作用是血栓形成的重要機制。脂質(zhì)斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成是急性冠脈事件發(fā)生的主要原因。當斑塊破裂時暴露出內(nèi)膜下膠原纖維,激活由組織因子介導的外源性凝血途徑,導致急性血栓形成。而他汀類藥物可抑制人體巨噬細胞組織因子的表達,抑制外源性凝血過程。他汀類藥物可抑制凝血系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié),促進纖溶、抑制血小板,減少血栓的發(fā)生。NO可以減輕白細胞的激活和抑制血小板聚集,而他汀類則間接通過增加內(nèi)皮NO的產(chǎn)生和生物利用來抑制血小板的聚集,并且不依賴于血漿膽固醇的水平。他汀類除了抗血小板的聚集作用以外,還通過影響凝血系統(tǒng)發(fā)揮著抗血栓形成的作用。他汀類藥物可減少人類培養(yǎng)單核-巨噬細胞和內(nèi)皮細胞的TF表達,且表現(xiàn)為劑量相關(guān)性。他汀類藥物可以減少人平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞纖溶酶原激活抑制物1(PAI-1)的合成,增加組織型纖溶酶原激活劑的活性,從而調(diào)節(jié)纖溶平衡,促使斑塊破裂時纖溶而減少血栓的形成。阿伐他汀和普伐他汀誘導PAI-1的生成,調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞纖維蛋白溶解因子的表達,抑制血栓形成。

1.5 平滑肌增殖 動脈粥樣硬化發(fā)病機制原因之一血管內(nèi)膜平滑肌(SMC)的增殖。成纖維細胞生長因子、血小板來源生長因子等可促進平滑肌增殖,相反,內(nèi)皮性來源NO能抑制平滑肌增殖。他汀類藥物可通過下調(diào)血管緊張素(Ang)Ⅱ受體-1,抑制AngⅠ介導的心肌肥厚和纖維化,并能阻斷包括下調(diào)Rho家族小GTP結(jié)合蛋白活性在內(nèi),并與心肌肥厚相關(guān)的多種細胞內(nèi)信號通路。另外他汀類藥物還能減輕心肌間質(zhì)纖維化:一方面,他汀類藥物直接抑制Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成及其mRNA的表達;另一方面,他汀類藥物通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物活性來改善心肌間質(zhì)的重構(gòu)。他汀類藥物干預(yù)這個過程,是通過抑制這些生長因子,同時促進NO產(chǎn)生。其阻斷平滑肌增殖的效應(yīng)可被甲羥戊酸阻斷,而不是膽固醇,這個臨床益處包括降低支架置入術(shù)后和血管成形術(shù)后的再狹窄[8]。

1.6 抗氧化效應(yīng) 在動脈粥樣硬化損傷病理發(fā)病機制中LDL的氧化被認為是重要一步,氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)吸引單核細胞進入血管壁,導致脂肪紋形成和損傷擴大。轉(zhuǎn)化巨噬細胞成泡沫細胞和平滑肌細胞增殖也是一個重要的作用。ox-LDL引起血管緊張度的破壞,損傷正常血管松弛。這個機制包括介導內(nèi)皮源性NO產(chǎn)生。Rikitake等[9]報道氟伐他汀抗氧化效應(yīng),在體和離體動物模型中,氟伐他汀抑制LDL-C氧化,抑制超氧化物的升高他汀類藥物中僅氟伐他汀具有這些抗氧化作用。他汀類藥物通過阻斷Rho家族的小GTP結(jié)合蛋白活性,通過下調(diào)產(chǎn)生氧自由基的酶和上調(diào)抗氧自由基的酶之活性,減少血管氧自由基含量;同時在信使RNA(mRNA)和蛋白質(zhì)水平上調(diào)過氧化氫酶、對氧磷酶等抗氧化酶的活性,從而發(fā)揮其抗氧化作用。

2 充血性心力衰竭

除心臟功能損傷外,充血性心力衰竭還包括內(nèi)皮功能紊亂、炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌失衡等一些癥狀。Node等報道51例特發(fā)性、非缺血性擴張型心肌病的病人,短期低劑量(14周)服用辛伐他汀,與安慰劑組相比較,他汀組病人心功能有明顯提高。他汀類藥物能降低腦利鈉肽(BNP)[10]、炎癥因子和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,這些標記物的升高與死亡率相關(guān)[11]。Node等[10]提示他汀類藥物改善內(nèi)皮功能與LDL的降低無關(guān)。Horwich等[12]回顧性調(diào)查從另一角度提示他汀類藥物對心力衰竭病人是有益的,研究發(fā)現(xiàn)無論是缺血性或非缺血性心力衰竭病人,其明顯降低死亡率和急癥器官移植,而與膽固醇水平無關(guān)。他汀類藥物抑制心肌肥厚的病理改變是通過抑制膜中細胞內(nèi)信號蛋白(Ras,Rho,Rac)異戊二烯化,信號分子通過調(diào)節(jié)肥厚反應(yīng)和阻斷某種調(diào)節(jié)心肌肥厚的氧化應(yīng)激來發(fā)揮作用的。在起搏器介導的兔心力衰竭模型的實驗中觀察到,他汀能顯著降低腎交感神經(jīng)活性,降低血漿腎上腺素濃度,改善心率變異性,調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力和自主神經(jīng)功能。另有研究證實,他汀具有影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的多效性作用,可通過降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性和心肌細胞中的Ang II的水平來減輕由于負荷增加引起的心肌肥厚。

3 心律失常

他汀類藥物具有抗心律失常效應(yīng)。臨床試驗表明其能減少植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器(ICD)的冠心病病人房顫、室性心動過速和室顫的發(fā)生。二級預(yù)防試驗結(jié)果提示,他汀類藥物減少致命性心律失常的發(fā)生,這些益處可能歸功于低脂減輕缺血負擔、多重效應(yīng)、直接影響跨膜離子流。

4 急性冠脈綜合征(ACS)

ACS如心內(nèi)膜下心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛等是造成患者死亡和殘疾的重要原因,患者多由于動脈粥樣硬化斑塊破裂而引起出血、血栓而發(fā)生ACS。他汀類藥物由于可改善細胞內(nèi)皮功能,具有抗炎、穩(wěn)定斑塊,使部分斑塊進展減慢或回縮的功效,故可有效用于ACS。冠心病二級預(yù)防研究已證明,他汀藥物可有效預(yù)防心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛,新的證據(jù)表明,ACS患者應(yīng)盡早服用他汀類藥物。有關(guān)ACS早期他汀類藥物治療的其他正在進行中的研究還有“A ToZ”研究,最初的A階段研究替羅非班加普通肝素或低分子肝素的作用,其后的Z階段觀察辛伐他汀對心血管死亡、心肌梗死和因ACS再住院的影響。

5 小 語

目前他汀類藥物的多重效應(yīng),已引起人們極大的關(guān)注,尤其在心血管疾病中的多重效應(yīng)。能減輕病人病情的惡化,減少心血管不良事件的發(fā)生,降低死亡率。使用他汀類藥物治療時,還應(yīng)高度重視藥物間的相互作用。某些藥物間的相互作用與細胞色素P450酶代謝系統(tǒng)尤其是3A4同工酶有關(guān),如果合理謹慎地聯(lián)合用藥,臨床上發(fā)生嚴重肌病和其他不良反應(yīng)的可能性將大大減少。他汀類與貝特類藥物聯(lián)合治療混合性血脂異常可增加肌病危險;與煙酸或煙酸衍生物聯(lián)用比與貝特類藥物聯(lián)用發(fā)生肌病的危險低。煙酸和他汀類藥物聯(lián)用發(fā)生肌炎可能與煙酸引起藥物性肝炎所致他汀類的藥物蓄積有關(guān)。他汀類藥物與魚油聯(lián)用可增加調(diào)脂療效,不良反應(yīng)未見顯著增加。聯(lián)合用藥選擇不當,除增加他汀類藥物副反應(yīng)外,也同時增加其他藥物的副反應(yīng),甚至降低應(yīng)有的療效。應(yīng)避免與他汀類藥物同時服用的藥物有:紅霉素類、克拉霉素、環(huán)孢素、奈法唑酮、華法林、伊曲康唑、硝苯地平、維拉帕米、西咪替丁、吉非貝齊、胺碘酮、人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑等。此外,大量飲用西柚汁、酗酒等也增加肌病發(fā)生危險。大量循證醫(yī)學證據(jù)表明,調(diào)脂治療可顯著降低心血管疾病所致的死亡和相關(guān)事件;強化他汀類藥物調(diào)脂治療可有效減少急性冠狀動脈綜合征及冠心病高?；颊叩男难苁录?可安全有效地用于大部分＜80歲的人群。但他汀類藥物多重效應(yīng)作用的確切機制尚未完全明了,有待進一步研究。

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