程 輝,蔡 鑫

白細(xì)胞介素(IL)-6主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的致炎因子,在炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答過程中扮演重要角色。它參與炎性損傷全過程,具有刺激細(xì)胞生長,促進(jìn)細(xì)胞分化和加速細(xì)胞急性期蛋白合成等作用[1]。近年來大量研究資料表明,炎癥貫穿整個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程,檢測循環(huán)中的炎性標(biāo)志物可能對冠心病的診斷預(yù)后提供參考依據(jù),其中IL-6與冠心病的相關(guān)性受到高度重視。

1 IL-6的結(jié)構(gòu)及其特性

IL-6的相對分子質(zhì)量為2.1萬～2.6萬,是由 184個(gè)氨基酸殘基組成的糖蛋白,人IL-6基因位于第6號染色體。IL-6主要是由活化的單核-巨噬細(xì)胞分泌的具有多種功能的細(xì)胞因子,同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞也可分泌IL-6。IL-6受體(IL-6R)由兩條多肽鏈組成:a鏈IL-6Ra特異性配體結(jié)合鏈,相對分子質(zhì)量為8萬;b鏈即信號傳導(dǎo)鏈,為相對分子質(zhì)量13萬的糖蛋白GP130。IL-6首先與IL-6Ra結(jié)成IL-6-IL-6Ra復(fù)合物,再與GP130結(jié)合,形成有信號傳導(dǎo)功能的高親和力復(fù)合物,才能完整發(fā)揮其功能。

2 IL-6的生物學(xué)作用

IL-6的生物學(xué)作用有:①趨化、活化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞;②促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和其他炎癥遞質(zhì),增強(qiáng)局部的炎癥反應(yīng);③促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放第Ⅲ凝血因子,啟動(dòng)凝血過程;④誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白(CRP)等急性期蛋白,是肝臟釋放急性期蛋白的最強(qiáng)刺激因子;⑤干擾脂質(zhì)代謝和介導(dǎo)細(xì)胞凋亡;⑥直接促進(jìn)骨髓造血,增加血小板數(shù)目和活性;⑦IL-6可刺激基質(zhì)降解酶的合成,侵蝕斑塊內(nèi)的基質(zhì),從而導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊破裂。

3 IL-6與冠心病的相關(guān)性

冠心病的病理基礎(chǔ)大多與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。近年來研究表明,動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)血管損傷后的炎癥反應(yīng)過程,主要以動(dòng)脈壁的脂質(zhì)和細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)積聚為主要特征。炎癥反應(yīng)不但貫穿動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程,而且在粥樣斑塊的破裂和繼發(fā)性血栓的形成過程中也起重要作用。

3.1 IL-6與冠心病的發(fā)生 IL-6主要由單核細(xì)胞產(chǎn)生,也可由纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞或淋巴細(xì)胞生成。其經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體途徑分泌出胞后,與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用。Ridker的一項(xiàng)前瞻性研究[2]發(fā)現(xiàn)看上去健康但日后發(fā)生心肌梗死的男子的血漿IL-6水平明顯較高。急性心肌梗死(AM I)和不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)患者血液循環(huán)中的IL-6水平均升高,與動(dòng)脈粥樣硬化的不穩(wěn)定性有關(guān)[3];冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者冠狀竇IL-6濃度升高,與冠狀動(dòng)脈再狹窄密切相關(guān)[4]。在血漿IL-6水平與冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果相比較中[5],對冠狀動(dòng)脈病變程度進(jìn)行不同分級、分層,結(jié)果顯示IL-6水平在冠狀動(dòng)脈重度病變,單支、雙支、三支病變及Gensini積分不同分層者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。將IL-6水平與臨床診斷相比較,對照組與急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和穩(wěn)定型心絞痛(SAP)者間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

3.2 IL-6對冠心病的可能作用機(jī)制 IL-6介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附增加促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定性,削弱斑塊處的纖維帽,加速斑塊裂隙,最終導(dǎo)致斑塊破裂、血栓形成,臨床表現(xiàn)為急性冠脈綜合征;另外IL-6誘導(dǎo)血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生,導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙,血管肥厚[6],此過程發(fā)生在冠狀動(dòng)脈可致冠心病。AMI和UAP是一個(gè)慢性炎癥的急性惡化過程,冠狀動(dòng)脈病變處單核-巨噬細(xì)胞激活,表達(dá)大量的IL-6。有研究結(jié)果顯示[7],AMI組、UAP組及穩(wěn)定型心絞痛組患者血清可溶性IL-6均較正常對照組高,表明IL-6很可能參與了冠心病發(fā)病過程。并且,AMI組和UAP組的血清IL-6明顯高于SAP組,提示可溶性 IL-6與冠心病的病情嚴(yán)重性密切相關(guān)。AMI組與UAP組血清可溶性IL-6濃度相似,其原因可能為兩者的病理生理基礎(chǔ)相似,均有斑塊不穩(wěn)定、破裂和(或)血栓形成。

3.3 IL-6對冠心病的預(yù)測 有學(xué)者提出,IL-6為預(yù)測急性冠脈綜合征的早期基礎(chǔ)病變及嚴(yán)重并發(fā)癥的指標(biāo)之一,IL-6血清濃度越高,其發(fā)生嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈硬化及再發(fā)心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)越高[8]。IL-6血清濃度的增加是中年男女發(fā)生冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[9]。Ridker等[2]測定14 916名健康中年男子基礎(chǔ)血清IL-6,隨訪發(fā)現(xiàn)發(fā)生心肌梗死者202例,另取年齡及抽煙匹配的202名未發(fā)生心血管疾病者為對照組,研究發(fā)現(xiàn),在表面健康但具有遠(yuǎn)期心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的人群中基礎(chǔ)IL-6水平顯著升高,而且IL-6水平和風(fēng)險(xiǎn)度之間的關(guān)系并不因校正了兩組對象基礎(chǔ)總膽固醇、高密度脂蛋白、體重指數(shù)、血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病家族史等因素而發(fā)生改變,這種關(guān)系在低風(fēng)險(xiǎn)的人群中亦存在。

3.4 IL-6與冠心病介入治療 有研究資料[10]顯示,在支架置入術(shù)后24 h測定血清IL-6,較治療前有明顯升高,提示支架置入術(shù)引起了炎癥反應(yīng),其具體機(jī)制可能為:支架置入術(shù)中機(jī)械損傷及支架對血管壁的持續(xù)伸展均可誘導(dǎo)IL-6釋放入血[11];球囊擴(kuò)張,支架置入的機(jī)械擠壓損傷血管內(nèi)膜,誘導(dǎo)或加劇炎癥反應(yīng),導(dǎo)致炎癥因子的釋放,同時(shí)可能與支架對局部組織刺激使炎癥因子分泌增多有關(guān)。介入術(shù)后再狹窄是困擾介入治療發(fā)展的一個(gè)重要障礙,雖然冠脈內(nèi)支架置入明顯降低了冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張術(shù)后再狹窄的發(fā)生率,但支架術(shù)后仍然存在10%～30%的再狹窄,成為冠脈支架治療研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn),顯示發(fā)生術(shù)后再狹窄的患者術(shù)前血清IL-6與無狹窄病例無明顯差異,但在術(shù)后24 h測及的IL-6則明顯升高,考慮與炎癥反應(yīng)促進(jìn)血小板增多,使血液黏稠度增加而促進(jìn)凝血及血栓形成,同時(shí)強(qiáng)烈刺激平滑肌細(xì)胞中自分泌生長因子、血小板源生長因子的分泌而促平滑肌細(xì)胞的增生有關(guān)[12]。

3.5 IL-6與冠心病的評估預(yù)后 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是冠心病的基礎(chǔ),其過程復(fù)雜,有多種類型的細(xì)胞及細(xì)胞因子、生長因子參與,炎癥介質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)過程中存在一系列信息傳遞,炎癥介質(zhì)是上述信息傳遞中的信息因子,在炎癥反應(yīng)中起著重要的作用。細(xì)胞因子是一種重要的炎癥介質(zhì),種類繁多,其中白細(xì)胞介素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)受到廣泛關(guān)注。白細(xì)胞介素是具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子,參與機(jī)體的各種調(diào)節(jié),對維持機(jī)體生理平衡具有十分重要的作用。IL-6是在炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用的因子,是冠心病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子,血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁損傷,參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。許多學(xué)者研究了細(xì)胞因子IL-6與冠心病的預(yù)后的關(guān)系,血清IL-6濃度的降低使的白細(xì)胞招募到動(dòng)脈壁減少,在此后動(dòng)脈粥樣硬化過程中,可促進(jìn)斑塊的穩(wěn)定和降低心血管事件[13]。另外研究證實(shí)IL-6的濃度升高者發(fā)生冠心病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征的危險(xiǎn)性提高,發(fā)病后病死率高,IL-6與冠心病的預(yù)后關(guān)系密切[2]。瑞典學(xué)者Lindmark等[14]研究提示,IL-6濃度升高的患者進(jìn)行介入治療后病死率明顯降低,而IL-6濃度正常的患者經(jīng)介入治療后病死率卻無顯著變化,認(rèn)為IL-6濃度明顯升高的患者進(jìn)行介入治療效果更為理想,這可以從另一方面幫助臨床醫(yī)生確定介入治療的適應(yīng)證。

4 結(jié) 語

對IL-6和冠心病關(guān)系的研究表明,IL-6水平是反映冠狀動(dòng)脈粥樣病變炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)之一,對冠心病的診斷、治療和預(yù)后評估起重要作用,也是預(yù)報(bào)急性冠脈事件發(fā)生的重要標(biāo)志。抑制IL-6活性可能成為治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性冠心病的有效途徑。

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