雷 燕,陶麗麗

心律失常是臨床最常見的心血管表現(xiàn)之一,臨床表現(xiàn)為心慌、胸悶、憋喘、頭暈、脈律過快、過緩或不齊等。祖國醫(yī)學(xué)雖無心律失常病名的記載,但其脈學(xué)中有許多脈象與心律失常有關(guān),如數(shù)、遲、疾、促、結(jié)、代、澀以及釜沸、雀啄等脈,屬于“心悸”“怔忡”“昏厥”等范疇。

1 研究概況

隨著中西醫(yī)結(jié)合臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)研究的深入,臨床上對心律失常的治療也有了長足的進(jìn)步。從20世紀(jì)六、七十年代,就開展了小樣本臨床觀察,結(jié)果顯示中藥復(fù)方治療心律失常療效確切,能有效減輕臨床癥狀;同時(shí)對單味中藥如苦參、人參、三七、延胡索、甘松、附子等抗心律失常的作用機(jī)制進(jìn)行了探討[1-8]。自20世紀(jì)80年代,嘗試應(yīng)用中西藥聯(lián)合治療心律失常,中藥以湯劑為主,辨證加減,臨床研究證明中西醫(yī)結(jié)合治療心律失常療效顯著優(yōu)于單一療法。郭士魁[9-11]還率先應(yīng)用中藥附子提取物(附子I號(hào),消旋去甲烏藥堿)治療緩慢型心律失常,顯示出良好療效。20世紀(jì)90年代起,全國相繼開展了中成藥或中藥注射劑與抗心律失常藥物合用的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn),但對于中藥特別是注射劑的臨床不良反應(yīng)也偶有報(bào)道[12-14]。21世紀(jì)伊始,較大規(guī)模的抗心律失常中成藥的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)證明,中西醫(yī)結(jié)合對于各類心律失常的發(fā)生和治療都具有獨(dú)特的療效,在臨床救治方面也有良好的效果[15,16]。近來對于心律失常的治療,已不僅局限于糾正心律失常,在預(yù)防和減少并發(fā)癥方面,如預(yù)防房顫血栓形成和減少房顫后卒中的發(fā)生率等,都取得了確切的療效[17,18]。

2 專方專用

炙甘草湯是治療心律失常的經(jīng)典方劑,因治療效果顯著,藥物作用穩(wěn)定,無明顯毒副反應(yīng)等特點(diǎn),被廣泛應(yīng)用于對心律失常的治療。臨床研究顯示其對各種類型的心律失常均有可靠療效,與不同的抗心律失常藥物聯(lián)用,療效好,能減輕其副反應(yīng)。王建平[19]用胺碘酮和炙甘草湯加減治療房顫32例,治愈率達(dá)62.5%,有效率為25%。王健[20]用炙甘草湯結(jié)合美托洛爾(倍他樂克)治療頻發(fā)性室性早搏 45例,總有效率為93.33%,與單用倍他樂克相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李健等[21]用炙甘草湯和丹參滴丸治療冠心病室性早搏,與口服鹽酸胺碘酮相比,既能顯著減少冠心病室性早搏患者的心悸發(fā)作,改善心電圖療效,又能明顯改善中醫(yī)證候。宋俊生等[22]對炙甘草湯及其加減方治療“脈結(jié)代、心動(dòng)悸”臨床對照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià),結(jié)論指出,炙甘草湯及其加減方治療“脈結(jié)代、心動(dòng)悸”相對西藥而言更有優(yōu)勢。

瓜蔞薤白白酒湯治療心律失常也有良好效果。牛愛玲等[23]用瓜蔞薤白白酒湯治療小兒室性早搏82例,中西藥治療組有效率為92.86%,與單純西藥組(70%)相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吳勁松[24]在乙胺腆膚酮片治療的基礎(chǔ)上加用炙甘草湯合瓜蔞薤白半夏湯治療頑固性頻發(fā)室性早搏52例,效果顯著優(yōu)于單純西藥組,說明中西醫(yī)結(jié)合治療頑固性頻發(fā)室性早搏療效確切。

黃連阿膠湯用來治療陰虛火旺型心律失常。梁碧偉等[25]用黃連阿膠湯合倍他樂克治療頻發(fā)室性、室上性早搏和竇性心動(dòng)過速,結(jié)果總有效率與單純西藥組比較優(yōu)勢明顯,顯示其在抗心律失常、改善臨床主要癥狀方面療效確切。余信之[26]用加味黃連阿膠湯治療快室率心房纖顫,臨床療效、心電圖療效相當(dāng),不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于地高辛組,顯示其治療快室率心房纖顫療效確切,不良反應(yīng)發(fā)生率低。

溫膽湯多用于治療痰熱互結(jié)引起的心律失常。李琳[27]用溫膽湯治療冠心病頻發(fā)性早搏35例,結(jié)果顯示在西藥普羅帕酮(心律平)的基礎(chǔ)上合用溫膽湯,總有效率和臨床癥狀改善率明顯優(yōu)于單純西藥組。金卓祥[28]用黃連溫膽湯治療復(fù)雜性緩慢性心律失常26例,取得較好療效,總有效率達(dá)65%。

歸脾湯對于心脾兩虛型心律失常有較好療效。劉華榮等[29]用心律平加歸脾湯治療冠心病頻發(fā)室性期前收縮,效果優(yōu)于單純西藥組。張華立[16]用復(fù)脈湯和歸脾湯加減治療高血壓性心臟病伴室性早搏120例,療效肯定,并能顯著改善頭暈、心悸、乏力等癥狀,且無不良反應(yīng)。

杜宗禮等[30]用《仁齋直指方》中養(yǎng)心湯加減合胺碘酮治療冠心病頻發(fā)室性、室上性期前收縮,結(jié)果顯示中藥與抗心律失常西藥合用,可提高療效,減少復(fù)發(fā),并可減少西藥用量,從而減少毒副反應(yīng)。胡潤蘭[31]采用胺碘酮配合養(yǎng)心湯(黃芪、人參、茯神、茯苓、川芎、當(dāng)歸、柏子仁、半夏、遠(yuǎn)志、甘草、肉桂、五味子、酸棗仁、生姜、大棗)治療心律失常療效顯著,總有效率達(dá)89.5%,臨床見效快,副反應(yīng)減少。

治療緩慢性心律失常當(dāng)首推麻黃附子細(xì)辛湯。吳寶川[32]用麻黃附子細(xì)辛湯治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者120例,總有效率為83.3%,并發(fā)現(xiàn)本方能改善竇房結(jié)功能,提高心率,增強(qiáng)心臟傳導(dǎo)功能,副反應(yīng)輕微。劉小峰等[33]用麻黃附子細(xì)辛湯加味治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征致緩慢性心律失常41例,總有效率95%,提示本方可以改善竇房結(jié)功能,提高心率。

3 中成藥和靜脈制劑

目前,臨床常用于治療心律失常的中成藥主要有以下幾種。

3.1 穩(wěn)心顆粒 穩(wěn)心顆粒(黃精、黨參、三七、琥珀、甘松)是國家第一個(gè)批準(zhǔn)上市的治療心律失常的中成藥,在臨床應(yīng)用廣泛,對于室性早搏、心動(dòng)過緩、快速性心律失常等不同類型的心律失常均有良好效果,并且可與不同種類的抗心律失常西藥聯(lián)用。侯哲國[34]選用穩(wěn)心顆粒與β受體阻斷藥倍他樂克聯(lián)合應(yīng)用治療室性心律失常,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組心電圖變化、臨床癥狀改善均較單用倍他樂克有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而低血壓、心力衰竭發(fā)生率或原心力衰竭加重明顯低于單用倍他樂克組。郭峰等[15]用穩(wěn)心顆粒與美西律片結(jié)合治療室性期前收縮122例,總有效率達(dá)95%,與單用美西律(68.3%)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明穩(wěn)心顆粒有較好的抗室性期前收縮作用。宋曉東等[35]在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用穩(wěn)心顆粒治療小兒病毒性心肌炎竇性心動(dòng)過緩伴室性期前收縮107例,取得良好效果,提示穩(wěn)心顆粒與一般性藥物聯(lián)合應(yīng)用治療病毒性心肌炎并心律失常,具有協(xié)同作用。劉宇翔等[36]用穩(wěn)心顆粒治療老年快速心律失常,120例隨機(jī)分組,穩(wěn)心顆粒治療組的總有效率和顯效率均明顯優(yōu)于美托洛爾對照組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示穩(wěn)心顆粒治療老年心律失常療效確切,安全、耐受性好。

3.2 生脈注射液 近來研究顯示生脈注射液聯(lián)合其他中藥制劑治療心律失常療效良好,如聯(lián)合銀杏葉膠囊治療冠心病心律失常、聯(lián)合黃芪注射液治療輕型心律失常,均取得良好的療效[37]。徐桂芬等[38]對腎上腺素誘發(fā)的快速心律失常家兔穴位注射生脈注射液,研究發(fā)現(xiàn)生脈注射液可延遲快速心律失常出現(xiàn)時(shí)間,縮短其持續(xù)時(shí)間,抑制心肌Ca2+-M g2+-ATP酶活性的降低,這可能是其防治快速性心律失常的作用機(jī)制之一。古天明等[39]研究生脈注射液抗家兔缺血性心律失常的作用,發(fā)現(xiàn)其通過減輕心肌缺血并且阻止在此基礎(chǔ)上折返運(yùn)動(dòng)的形成達(dá)到抗心律失常的作用。

3.3 參附注射液 劉美清[40]用參麥注射液加心律平治療中老年冠心病早搏56例,結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療中老年冠心病室性早搏有協(xié)同效應(yīng),且復(fù)發(fā)率低。參附注射液聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療緩慢性心律失常亦取得良好的臨床療效[41]。

3.4 參松養(yǎng)心膠囊 參松養(yǎng)心膠囊(人參、麥冬、五味子、酸棗仁、甘松、龍骨、丹參等)亦是臨床應(yīng)用、研究比較成熟的抗心律失常中成藥,與抗心律失常西藥聯(lián)合應(yīng)用對各型心律失常均有良好的效果。孟立軍等[42]對72例竇性心動(dòng)過緩患者口服參松養(yǎng)心膠囊評價(jià)其療效,結(jié)果顯示治療后竇性最長 R-R間期(LSR-R)、竇性最短 R-R間期(SSR-R)均明顯縮短,24 h平均心率(M HR)、24 h總心搏數(shù)(T HR)明顯增加。提示參松養(yǎng)心膠囊治療竇性心動(dòng)過緩有明顯療效。郭瑞蘭等[43]研究表明參松養(yǎng)心膠囊治療室性早搏有良好療效,并能改善臨床癥狀。國內(nèi)32家三級(jí)醫(yī)院參與1 476例參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常隨機(jī)雙盲與西藥對照循證醫(yī)學(xué)臨床研究,顯示參松養(yǎng)心膠囊治療器質(zhì)性室性早搏明顯優(yōu)于慢心律,治療陣發(fā)性房顫與西藥普羅帕酮相當(dāng),改善癥狀優(yōu)于普羅帕酮,對目前尚無針對性治療藥物的緩慢性心律失常(病態(tài)竇房結(jié)綜合征、慢快綜合征)明顯提高心律。

4 單味中藥

研究表明,某些單味中藥或單味中藥的提取物具有抗心律失常作用。

4.1 苦參 有研究證明苦參堿能明顯對抗烏頭堿、結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支和缺血再灌注誘發(fā)的大鼠室性心律失常,也能預(yù)防氯仿所致小鼠室顫的發(fā)生,其作用機(jī)制可能與縮短動(dòng)作電位時(shí)間有關(guān)[44-46]。郭治彬等[47]觀察了氧化苦參堿對110例冠心病患者心律失常及心率變異性的影響,結(jié)果表明氧化苦參堿可以顯著提高冠心病心律失?；颊咝穆首儺愋?對于房性和室性心律失常均有顯著療效。

4.2 甘草 有研究表明甘草總黃酮具有抗心律失常作用,不僅可延長烏頭堿誘發(fā)的小鼠心律失常潛伏期、減少氯仿誘發(fā)的小鼠心室纖顫頻率,還增加毒毛花苷(哇巴因)誘發(fā)豚鼠出現(xiàn)室性早搏、室性心動(dòng)速、室顫和心搏停止所用的劑量[48]。

4.3 人參 目前研究認(rèn)為人參皂甙中抗心律失常的活性成分有 Re、Rb、Rh、Rg、Ro 等,這些單體具有 Ca2+通道阻滯作用,尤其是人參皂甙Re作用最強(qiáng),具有胺碘酮樣作用,但與胺碘酮等Ⅲ類抗心律失常西藥相比,卻具有作用溫和、易于組方調(diào)控的優(yōu)點(diǎn),且臨床一直未發(fā)現(xiàn)有肺纖維化、甲狀腺功能紊亂等副反應(yīng)[49,50]。陳彩霞等[51]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人參皂甙Re可用于臨床觸發(fā)性室性心律失常的治療,可拮抗兒茶酚胺類藥物對心肌的毒性作用,對血流動(dòng)力學(xué)各指標(biāo)影響呈劑量依賴性。

4.4 三七 研究發(fā)現(xiàn)三七總皂甙中多種成分能夠阻滯Ca2+通道,對烏頭堿、氯化鈣和結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支誘發(fā)的心律失常動(dòng)物模型具有抗心律失常的作用,同時(shí)具有降低血壓,減慢心率等作用[52,53]。

4.5 延胡索 顱通定是從延胡索中提取的一種生物堿,除具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、降壓等作用外,還具有抗心律失常作用,既阻滯Ca2+內(nèi)流,也阻滯K+外流,從而延長心肌有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位過程。有研究證明顱通定的抗房顫機(jī)制與其延長心房和房室有效不應(yīng)期有關(guān)[54]。其對烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常有明顯治療作用[6,55]。臨床采用顱通定注射液治療快速型心律失常76例,總有效率為83%,其中對室性早搏、房性早搏、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速均有效[56]。

4.6 甘松 甘松及其有效成分的抗心律失常作用,主要與其阻滯多種膜離子通道有關(guān),研究顯示甘松提取物不僅對氯化鋇、氯仿、腎上腺素誘發(fā)的心律失常有拮抗作用,還能夠延長其離體心房的有效不應(yīng)期和影響單個(gè)心室肌細(xì)胞的膜離子通道,提示其抗心律失常機(jī)制可能是通過阻滯鈉通道(INa)、L-型鈣通道(ICa-L)、延遲整流鉀電流(IK)、瞬時(shí)外向鉀電流(Ito)等改變動(dòng)作電位時(shí)間而發(fā)揮作用[57,58]。葛郁芝等[59]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對中藥甘松揮發(fā)油快Na+通道有加速失活與抑制激活的作用,然而對電壓依賴性鈉失活是可逆性的,這一作用奠定了甘松揮發(fā)油抗心律失常的作用機(jī)制。

4.7 黃芩 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明黃芩莖葉總黃酮可明顯對抗烏頭堿誘發(fā)的大鼠室性心律失常和氯仿誘發(fā)的小鼠室顫,延緩氯仿、腎上腺素所致的家兔“室早”出現(xiàn)的時(shí)間,推遲缺血再灌注誘發(fā)大鼠心律失常的發(fā)生時(shí)間并縮短室性心動(dòng)過速和室顫的持續(xù)時(shí)間,降低室顫的發(fā)生率。提示黃芩莖葉總黃酮對實(shí)驗(yàn)性心律失常有顯著的拮抗作用[60,61]。

4.8 附子 附子被譽(yù)為“回陽救逆第一品藥”,主要有β腎上腺素能受體興奮作用[10],朱伯卿等[11]證實(shí)附子注射液能明顯縮短竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間及明顯減小射血前期/左室射血時(shí)間的比值,確能提高與改善竇房結(jié)功能與心功能,尤對陽虛病例效果顯著。張梅等[62]對附子抗心律失常有效組分進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)附子正丁醇提取物、乙醇提取物及水提物均對氯仿所致小鼠室顫有預(yù)防作用,其中尤以水提物作用最為明顯。

4.9 蛇床子 研究證明蛇床子水溶性提取物(SWE)對氯仿誘發(fā)的小鼠室顫、氯化鈣誘發(fā)的大鼠室顫均有明顯的預(yù)防作用;對烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常既有預(yù)防作用,又有明顯的治療效果。研究還發(fā)現(xiàn)不同劑量的蛇床子素對氯仿、氯化鈣誘發(fā)的大鼠室顫模型有保護(hù)和預(yù)防作用,并可延長腎上腺素誘發(fā)家兔心律失常的發(fā)生時(shí)間,縮短心律失常的持續(xù)時(shí)間[63]。表明蛇床子素是蛇床子水提取物和總香豆素中抗心律失常作用的主要活性成分,其抗心律失常的作用機(jī)制與其阻滯鈣、鈉通道有關(guān)[64]。

4.10 蓮心 蓮心堿可顯著地對抗烏頭堿誘發(fā)的大鼠及哇巴因誘發(fā)的豚鼠心律失常,并能預(yù)防腎上腺素所致的豚鼠室性早搏的發(fā)生;相同劑量的甲基蓮心堿抗心律失常作用強(qiáng)于奎尼丁,但毒性小于奎尼丁[65]。王輝等[66]研究發(fā)現(xiàn)二乙?；徯膲A具有廣泛的抗心律失常作用,對烏頭堿、哇巴因、氯化鈣誘發(fā)的各種心律失常均有效。張俊紅等[67]實(shí)驗(yàn)證明蓮心總堿有較好的抗多種實(shí)驗(yàn)性心律失常作用,可能與其阻滯 Na+、Ca2+內(nèi)流,阻斷折返作用有關(guān)。

5 動(dòng)物模型

根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)康?心律失常的動(dòng)物模型即可在整體動(dòng)物上進(jìn)行,也可用離體心臟或者心臟某部分組織體外灌流復(fù)制心律失常。

5.1 快速性心律失常動(dòng)物模型 藥物誘發(fā)心律失常是最常用且技術(shù)較成熟的模型,常用的藥物主要有氯仿、腎上腺素(75 mg/kg家兔)、烏頭堿(家兔100μ g/kg～ 150μ g/kg,大鼠30 μ g/kg～ 50 μ g/kg,小 鼠 5 μ g/kg)、CaCl2、BaCl2(2 mg/kg 大鼠),另外結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支誘發(fā)心律失常亦是常用的動(dòng)物模型。冠心病快速性心律失常模型,即在腎上腺素致心律失常模型基礎(chǔ)上給動(dòng)物以高脂飼料喂養(yǎng),復(fù)制類似于人類冠心病快速性心律失常病理變化的家兔模型[68]。

5.2 緩慢性心律失常動(dòng)物模型 病態(tài)竇房結(jié)綜合征常用甲醛溶液損害竇房結(jié)來建立動(dòng)物模型,有應(yīng)用甲醛溶液濕敷家兔竇房結(jié)及其周圍組織的方法建立病態(tài)竇房結(jié)綜合征的模型,研究溫陽散寒、活血化痰中藥的治療作用[69]。房室傳導(dǎo)阻滯動(dòng)物模型目前常用的有兩種,即化學(xué)消融法和射頻消融法,前者在動(dòng)物心臟房室交界區(qū)注入無水乙醇或37%甲醛溶液,后者于Koch三角處標(biāo)測到希氏束電位即放電消融(溫度55℃,功率50 W,時(shí)間30 s),兩者皆以心電圖顯示房室分離作為手術(shù)終點(diǎn)[70]。另有采用M受體激動(dòng)劑乙酰膽堿和β受體阻斷劑普萘洛爾復(fù)制大鼠心率減慢模型,研究麻黃細(xì)辛附子湯抗緩慢心律失常的作用[71];還有應(yīng)用甲狀腺切除大鼠作為緩慢性心律失常動(dòng)物模型研究心復(fù)康對緩慢性心律失常大鼠抗心律失常作用[72]。有研究發(fā)現(xiàn)阿司咪唑能使多數(shù)小鼠心率減慢,PR間期和QT間期延長,隨劑量增加,甚至可引起完全性房室傳導(dǎo)阻滯和竇性停搏[73]。

5.3 離體動(dòng)物模型 利用電刺激使大鼠離體心臟左室乳頭肌產(chǎn)生節(jié)律性收縮后,加入造型藥物(烏頭堿、氯仿、腎上腺素等)使其收縮節(jié)律失常,然后在灌流液中加入不同劑量中藥以觀察其恢復(fù)節(jié)律性收縮的變化情況。閆潤紅等[74]應(yīng)用此模型觀察到山茱萸能明顯提高烏頭堿誘發(fā)大鼠離體左室乳頭肌節(jié)律失常的閾劑量,且對烏頭堿和氯化鈣誘發(fā)的大鼠左室乳頭肌收縮節(jié)律失常有明顯逆轉(zhuǎn)作用。黃從新等[75]應(yīng)用膜片鉗全細(xì)胞記錄技術(shù)觀察到當(dāng)歸提取液對單個(gè)豚鼠心室肌細(xì)胞膜鈉通道電流、L型鈣通道電流呈濃度依賴性阻滯作用,認(rèn)為這可能是當(dāng)歸提取液對心血管系統(tǒng)具有某些藥理效應(yīng)的離子基礎(chǔ)。還有通過分離單個(gè)豚鼠心室肌細(xì)胞,利用膜片鉗技術(shù)研究丹皮酚對單個(gè)豚鼠心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位(APD)及ICa的影響,發(fā)現(xiàn)丹皮酚400 μ g/mL可使APD明顯縮短,丹皮酚濃度依賴性阻滯ICa,推測可能是其抗心律失常作用的主要機(jī)制之一[76]。

6 述評與展望

中西醫(yī)結(jié)合治療心律失常,經(jīng)過多年的臨床和實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)取得了豐碩的成果,但尚缺乏符合循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)研究,缺乏前瞻性、大樣本、隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)資料;此外,還存在著實(shí)驗(yàn)研究與臨床研究脫軌,缺乏心律失常病證結(jié)合的動(dòng)物模型等問題。因此,亟須開展符合循證醫(yī)學(xué)原則、中醫(yī)藥防治心律失常的多中心、大樣本、隨機(jī)對照臨床研究;同時(shí),探索和建立與臨床心律失常發(fā)生機(jī)制更符合的動(dòng)物模型,對有臨床基礎(chǔ)的經(jīng)典古方進(jìn)行重點(diǎn)研究,從拆方、劑型、最佳量效等方面入手,闡明其作用機(jī)制,并進(jìn)行劑型改良,把研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用,盡快開發(fā)出一批安全有效的抗心律失常中藥應(yīng)是當(dāng)務(wù)之急。

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