王 林 常曉天 (山東省醫(yī)藥生物技術(shù)研究中心,山東 濟(jì)南 250062)

長(zhǎng)壽相關(guān)基因研究新進(jìn)展

王 林 常曉天 (山東省醫(yī)藥生物技術(shù)研究中心,山東 濟(jì)南 250062)

長(zhǎng)壽相關(guān)基因;單核苷酸多肽性;基因

老化現(xiàn)象的異質(zhì)性以及長(zhǎng)壽的差異表明老化過程是基因和環(huán)境因素相互作用引起的〔1〕。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)壽的生命個(gè)體總是免于那些與年齡有關(guān)的疾病諸如心血管疾病,糖尿病,腫瘤等,而基因遺傳在其中發(fā)揮了很重要的作用。Barzilai等〔2〕發(fā)現(xiàn) 4號(hào)染色體上的一個(gè)基因座位與衰老有關(guān)。一項(xiàng)對(duì) 90歲以上高齡人群的基因組系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn),很多長(zhǎng)壽候選基因表位與以前報(bào)道發(fā)現(xiàn)的心血管疾病、精神紊亂和組織破壞有關(guān)的易感基因連鎖〔3〕。H jelm borg等〔4〕發(fā)現(xiàn)基因?qū)勖挠绊懺?60歲之前表現(xiàn)并不明顯,而在這之后增高,這就證明了基因影響人類壽命的論據(jù),而且這種現(xiàn)象在高齡人群中更明顯。

1 心血管疾病相關(guān)基因

心血管疾病是影響中老年人群壽命中很重要的疾病。目前關(guān)于它的研究都集中在脂代謝方面。

1.1 載脂蛋白 E(ApoE) ApoE是唯一擁有共同變體基因表達(dá)的蛋白質(zhì),并認(rèn)為其與長(zhǎng)壽有關(guān)。它有 2,3,4三種亞型,由不同的等位基因編碼,并與特異的脂蛋白受體作用改變血循環(huán)中膽固醇的水平。Ch ristensen等〔5〕發(fā)現(xiàn) ApoE4不僅是患心血管疾病和阿爾茨海默病的高危因素,也是患者暴露于高危環(huán)境后更易受其他疾病損壞的載體,比如腦外傷后攜帶它的患者更易患慢性腦損傷,外周動(dòng)脈粥樣硬化糖尿病衰退期的患者如果攜帶它更易有認(rèn)知上的障礙。

1.2 膽固醇酯轉(zhuǎn)化蛋白 (cho lesteryl ester transfer p rotein, CETP) CETP調(diào)節(jié)膽固醇酯的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和高密度脂蛋白(HDL)水平,高水平的低密度脂蛋白 (LDL)和低水平的 HDL是心血管疾病的高危因素。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型表明,在鼠中可以表達(dá)的CETP如果在鼠中不表達(dá),這樣的小鼠就會(huì)有高脂血癥、心血管病和低存活率,該發(fā)現(xiàn)使 CETP基因成為人類老化的關(guān)鍵候選基因。最近 Barzilai〔6〕發(fā)現(xiàn),CETP基因的一個(gè)共同功能變異體同合子VV的相對(duì)頻率在接近 100歲的考察對(duì)象中密集度為 25%,而在大約年輕 30歲的人群中僅為 8%。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CETPVV基因型與低水平CETP和高水平LDL有關(guān)。而HDL可以降低高血壓、心血管疾病和與衰老有關(guān)的代謝疾病的發(fā)生率〔2,7〕。他們還發(fā)現(xiàn)高 HDL水平和大的 HDL顆粒可以保護(hù)認(rèn)知功能,阻止因年齡的增長(zhǎng)而產(chǎn)生的功能性降低,這表明HDL在保護(hù)由于老化引起的認(rèn)知下降時(shí)作用比LDL更大。實(shí)際上,增高的 HDL水平(與 70歲對(duì)象的顆粒大小有關(guān))可能防止阿爾茨海默病和其他形式的癡呆〔8〕。這些研究也間接證明了 CETP基因作為長(zhǎng)壽基因的可能性〔9～11〕。

1.3 微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白 (m icrosom al triglyceride transfer p ro tein,M TP) 最近對(duì)兩組獨(dú)立的高加索長(zhǎng)壽人群樣本分析,發(fā)現(xiàn)M TP基因中的一個(gè) SNP在這種人群中呈高表達(dá),M TP基因的這種變化之所以改變?nèi)祟悏勖?是它參與了脂類代謝的結(jié)果。但同樣的結(jié)果卻無法在美國(guó)人群中重復(fù)〔12〕。除了脂代謝方面的研究,長(zhǎng)壽相關(guān)基因在其他方面也有所發(fā)現(xiàn),比如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶。Forero〔13〕在高加索樣本不同年齡人群中發(fā)現(xiàn)它的突變基因型在老年人中的頻率降低,而在女性中常見。另外,L isti等〔14〕發(fā)現(xiàn)連接蛋白 371019T等位基因的變異與冠狀血管疾病和心肌梗死有關(guān),在長(zhǎng)壽人群中低表達(dá),但在相關(guān)疾病的對(duì)照中高表達(dá),而在年齡相關(guān)正常人的對(duì)照中則是中等水平。這些都證明了長(zhǎng)壽基因的存在和重要作用。

2 免疫系統(tǒng)相關(guān)基因

在對(duì)不同國(guó)家人群作比較之后,發(fā)現(xiàn)白介素-10(IL-10),干擾素(INF)這些長(zhǎng)壽相關(guān)因子擁有人種特異性成分。受人種特異性基因池和基因環(huán)境相互作用的影響,它們所起的作用是增強(qiáng)存活能力,但并不能保證長(zhǎng)壽〔15〕。

2.1 IL-10和腫瘤壞死因子α(TNF-α)基因與長(zhǎng)壽的關(guān)系IL-10基因的促進(jìn)區(qū)-1082G-A突變對(duì)男性的長(zhǎng)壽起很大作用,這是L io〔16〕在研究 IL-10或與 TNF-α促進(jìn)區(qū)-3082A-G突變相互作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的。IL-10的作用是限制并終止炎癥反應(yīng),TNF-α決定局部或系統(tǒng)炎癥的程度、時(shí)間和效力。關(guān)于這兩個(gè)細(xì)胞因子作用效果的研究很多,一般認(rèn)為它們?cè)谒拗鲗?duì)待病原菌時(shí)起很重要的作用。但當(dāng) IL-10和 TNF-α表達(dá)量過多時(shí)又會(huì)引起自身免疫性炎癥反應(yīng)。研究者預(yù)言高表達(dá)的 IL-10和低表達(dá)的TNF-α可以起到預(yù)防老年性疾病的作用〔16〕。在研究者所做的有關(guān)老化的實(shí)驗(yàn)對(duì)象中發(fā)現(xiàn),抗炎性基因型由于其慢性促炎性反應(yīng)的作用可能在生命晚期發(fā)揮很大作用〔16〕。這種他們稱為“炎性老化”的現(xiàn)象在男性中出現(xiàn)的比率高,這也就可以解釋實(shí)驗(yàn)對(duì)象中老年男性的表達(dá)量高的現(xiàn)象,而且它說明炎性標(biāo)記可以預(yù)測(cè)相應(yīng)老年組中的功能損壞和死亡,并且持續(xù)的炎性狀態(tài)預(yù)示著它們可能參與到老年相關(guān)慢性疾病的致病機(jī)制中〔16〕。

2.2 IL-6基因與長(zhǎng)壽 Hurm e〔17〕發(fā)現(xiàn) IL-6因子參與了長(zhǎng)壽遺傳的調(diào)控,在對(duì)表達(dá)它的基因進(jìn)行多態(tài)性分析時(shí)還發(fā)現(xiàn)174G/C的 SNP型在老年與年輕人的比較中有顯著差異,并且174G型的人群更易長(zhǎng)壽,但這種效應(yīng)在女性中常見。這也就證明了炎性因子的數(shù)量與老年人的壽命呈負(fù)相關(guān),并且表達(dá)這些因子的基因可能與長(zhǎng)壽的遺傳有一定關(guān)系。

2.3 地中海熱蛋白 (M editerranean fever p rotein,M EFP)與長(zhǎng)壽一些研究表明,攜帶炎性疾病易感基因的人群長(zhǎng)壽幾率很小,促炎性疾病基因型對(duì)心血管疾病來說是高危因素,而且發(fā)現(xiàn)通過抗炎治療有助于長(zhǎng)壽。Grim aldi等〔18,19〕對(duì)M EFP基因的M 694V(A 2080G),M 694 I(G2082A)和V 726A(T2177C)三種突變型進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)只有 M 694V突變型在所研究的人群中出現(xiàn),而這種突變型在地中海人群中出現(xiàn)最頻繁,而且身患炎癥并同時(shí)攜帶M EFP突變型的患者似乎更易患更嚴(yán)重的疾病,但它的突變并不增加患動(dòng)脈粥樣硬化的易感性而是可能影響它患病后的嚴(yán)重程度和復(fù)雜性〔20〕。

3 代謝相關(guān)途徑基因

基因?qū)Υx相關(guān)途徑的調(diào)控發(fā)揮很重要的作用,而這些途徑包括胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子 -1(IGF-1)信號(hào)途徑,線粒體電子傳遞信號(hào)途徑,飲食調(diào)控限制機(jī)制途徑等〔21〕。并且對(duì)這些激素途徑的抑制可提高壽命和延緩年齡相關(guān)性功能降低〔22〕。

3.1 胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子受體通路 (dauer form ation pathway,daf pathway) Halaschek-W iener等〔22〕通過與正常模型對(duì)比,發(fā)現(xiàn)在 C.elegans(一種線蟲,作為一種成熟的模式系統(tǒng)用于研究與生長(zhǎng),生殖及老化等相關(guān)的基因功能)中的 daf-2突變型是低代謝的,它表現(xiàn)在生物合成和分解代謝活性方面。daf-2突變型確實(shí)在生命周期中表達(dá)低水平的與代謝有關(guān)的轉(zhuǎn)錄物。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) daf-2突變型和正常對(duì)照組的比較,生命周期延長(zhǎng),死亡發(fā)作延緩。

3.2 胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1信號(hào)途徑 van Heem st〔23〕發(fā)現(xiàn)這條途徑活性的降低與女性長(zhǎng)壽有關(guān)。在分析基因多態(tài)性時(shí)發(fā)現(xiàn)這條信號(hào)通路的組成部分生長(zhǎng)因子 1的多態(tài)性對(duì)提高女性壽命所起的作用最大;并且這種多態(tài)性的出現(xiàn)與低體重有一定關(guān)系。從以上研究可以發(fā)現(xiàn),這條通路軸的調(diào)節(jié)可以在生物學(xué)上決定性別,而這可以解釋在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的性別差異。

4 線粒體相關(guān)基因

線粒體是細(xì)胞的氧化中心和能源供應(yīng)站,線粒體DNA是細(xì)胞核外存在的唯一遺傳物質(zhì),有編碼區(qū)和非編碼區(qū)組成,個(gè)體間存在的差異主要是非編碼區(qū)的控制區(qū)。線粒體老化學(xué)說表明,由年齡導(dǎo)致的生理功能的下降是因?yàn)殡娮釉诰€粒體中傳遞時(shí)由活性氧簇產(chǎn)生的細(xì)胞破壞引起的。因?yàn)榫€粒體功能是由線粒體基因和核基因共同編碼的,所以線粒體遺傳學(xué)受很多因素控制。有跡象表明線粒體DNA單元型的變化與長(zhǎng)壽的變化有關(guān)。但是,一些攜帶與疾病有關(guān)的變異單元型的人的壽命也很長(zhǎng),這表明基因背景在人類老化中也是很重要的調(diào)解者。大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明即使是缺陷型的線粒體DNA,仍然可以在不同的核等位基因型的背景下發(fā)揮延長(zhǎng)壽命的作用,這就證明了人類老化中線粒體可以扮演不同的角色〔24〕。線粒體對(duì)老化的作用與其分散度是平行的,即使是相對(duì)分散的線粒體等位基因,與核基因背景的上位相互作用也是使線粒體遺傳學(xué)中導(dǎo)致老化的重要部分。這種上位性可以解釋它的變異為何在不同人體中有不同表性效應(yīng),從而可能掩蔽線粒體對(duì)人體老化和疾病的作用。所以有關(guān)確定線粒體基因型對(duì)老化作用的研究應(yīng)該將其基因型的多種不同基因背景包括進(jìn)去〔24〕。

以前的研究表明在銜接蛋白 p66shc上的純合子缺失會(huì)延長(zhǎng)其壽命,以及由這些鼠得來的細(xì)胞表現(xiàn)出低水平的氧活性〔25〕。研究者發(fā)現(xiàn) p66shc的一部分就定位在線粒體上,并且擁有此基因型的成纖維細(xì)胞可改變線粒體的能量供應(yīng)。p66shc調(diào)控線粒體氧化能力,并通過把能量從氧化分配到糖酵解來提高壽命〔25〕。

雖然在對(duì)氧的需求量和抵抗長(zhǎng)時(shí)間的缺氧方面,人類和蠕蟲間的差異很大,但已有很多表述果蠅長(zhǎng)壽突變可改變線粒體代謝的例子,同樣 RNA干擾法也可阻止線粒體電子傳遞或其他重要蛋白,從而導(dǎo)致蠕蟲的氧耗量降低和相應(yīng)的長(zhǎng)壽命。因此,正如最近的假設(shè),線粒體代謝水平的降低是延長(zhǎng)小動(dòng)物生命的重要方式,這些結(jié)果,連同鼠中 p66shc_/_的變化都可延長(zhǎng)生命,使這個(gè)范例也可應(yīng)用于人〔25〕。

5 端粒方面

研究者早就發(fā)現(xiàn)端粒與培養(yǎng)細(xì)胞的復(fù)制潛能呈負(fù)相關(guān),說明端粒在人體組織中長(zhǎng)度的縮短在細(xì)胞老化和組織衰老中發(fā)揮一定的作用〔5〕。有人假設(shè),在人類中那些端粒短的人群要比長(zhǎng)的活的時(shí)間短,但其他的一些研究并沒能證明這一點(diǎn)〔5〕。研究發(fā)現(xiàn),六種 sirtuins(一種抗衰老酶)與哺乳動(dòng)物DNA修復(fù)和代謝有密切關(guān)系,其中以 SIRT1研究最廣泛。最近幾年的研究都表明 sirtuins在人體中呈多態(tài)性,提示它在人類健康和長(zhǎng)壽中發(fā)揮一定的作用;SIRT1的等位基因變異型與能量消耗有關(guān),而 SIRT3的多態(tài)性特別是在 5內(nèi)顯子內(nèi)部增強(qiáng)子中的多態(tài)性與男性中超過 90歲的相關(guān)〔26,27〕。Gottlieb等〔28〕首次發(fā)現(xiàn)SIRT2是唯一用來抑制 X II染色體串聯(lián)排列的 100-200重復(fù)拷貝重組的。端粒上的沉默區(qū)和配型表位與組蛋白有關(guān),組蛋白在賴氨酸殘基N-末端的ε氨基團(tuán)中存在相對(duì)高乙酰化〔29〕,而SIRT2的高表達(dá)引起組蛋白明顯的去乙?；?(這也是它區(qū)別家族中其他成員的特點(diǎn)),而這可能對(duì)解釋 SIRT3如何影響壽命起到提示作用。

6 人類白細(xì)胞抗原(HLA)

在人體形成免疫系統(tǒng)的最初階段,就出現(xiàn)了個(gè)體差異,而這種差異是由 HLA分子決定的,這就形成了每個(gè)人對(duì)疾病抵抗的分子基礎(chǔ)。正是由它的這種特點(diǎn)使其成為和人類壽命有明確關(guān)系的影響衰老的基因,亦是某些疾病敏感和防御的基因。通過對(duì)歐洲無親緣關(guān)系的老年人和長(zhǎng)壽家庭人員進(jìn)行考察,Naumova〔30〕將研究焦點(diǎn)集中在第一、二類 HLA分子和細(xì)胞因子基因多態(tài)性上。初步結(jié)果顯示,增高的 DRB1＊11和DRB＊16單元型有抗自身免疫性疾病的作用〔30〕。在對(duì)我國(guó)廣西東蘭縣長(zhǎng)壽老人的調(diào)查中,胡才友等〔31〕考慮攜帶 HLA DQA 10102等位基因的個(gè)體可能長(zhǎng)壽,而 HLA DQA 10101,HLA DQB10301可能是長(zhǎng)壽不利分子。

7 早老征綜合征基因(W erner synd rom e,WRN)

WRN基因編碼解螺旋酶 RecQ家族,它的突變可引起常染色體隱性遺傳病,而一旦患有此病,絕大多數(shù)患者會(huì)在 50歲之前死亡,這也就成為影響人類壽命的重要基因,雖然到目前為止其分子機(jī)制還未搞清楚,但現(xiàn)有的資料表明這種正?；騾⑴c修復(fù)DNA〔5〕。

8 遺傳性血色病(Hereditary haemoch rom atosis,HFE)基因

HFE基因通過導(dǎo)致鐵吸收紊亂致使血色病發(fā)生。研究者發(fā)現(xiàn)北歐有 10%～15%比率攜帶HFE變異體〔5〕。Chu等〔32〕發(fā)現(xiàn)丹麥人群中 HFE變異體頻率高,C282Y變異體的攜帶頻率有年齡相關(guān)性降低,暗示攜帶此載體的人壽命會(huì)縮短。

9 小分子 RNA(m icroRNA,m iRNA)

m iRNA由 21～22核苷酸堿基組成,可通過與編碼區(qū)結(jié)合促進(jìn)分裂和降解,或通過結(jié)合在 30不翻譯區(qū) (UTR)抑制翻譯。它可指導(dǎo)細(xì)胞快速關(guān)閉促存活和氧化防御途徑,使信號(hào)途徑活化轉(zhuǎn)向凋亡。W ang等〔33〕發(fā)現(xiàn) m iRNA活性降低導(dǎo)致壽命降低,并通過調(diào)控胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)途徑最終影響細(xì)胞周期。他們還發(fā)現(xiàn)一個(gè)基因可被很多m iRNA識(shí)別,靶基因亞群被不同m iRNA共同調(diào)控,推斷m iRNA的微小變化以及人到中年時(shí)這些m iRNA與靶基因的相互作用是老年性疾病分子衰弱的開始。

10 腫瘤抑制機(jī)制相關(guān)的基因

最近發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)壽基因在腫瘤患者抗藥性中發(fā)揮很大作用,影響腫瘤患者化療愈后情況,也就是說腫瘤細(xì)胞選擇衰老死亡還是抗藥的能力決定了機(jī)體在用藥時(shí)是藥物敏感還是藥物抵抗。鑒于長(zhǎng)壽基因抑制衰老的能力,研究者推斷長(zhǎng)壽基因可以引起藥物抵抗的發(fā)生。與藥物敏感者相比,Chu等〔33〕發(fā)現(xiàn)在 5種抗腫瘤藥物耐性細(xì)胞株中,長(zhǎng)壽基因 Sirt1在 RNA和蛋白質(zhì)水平上表達(dá)量都很高,化療患者或組織檢查也證實(shí)上述結(jié)果。而這個(gè)基因的變化在患者家族的其他成員中未發(fā)現(xiàn),因而具有特異性。所以他們推測(cè) Sirt1可作為一種潛在的標(biāo)記物或調(diào)節(jié)者來指導(dǎo)腫瘤治療。另外 Chu等〔33〕還發(fā)現(xiàn)小 RNA介導(dǎo)的對(duì)Sirt1的負(fù)性調(diào)節(jié)作用可改變這種抗性,并降低 P糖蛋白 (多重抗藥分子,通過它可進(jìn)一步了解藥物抵抗發(fā)作的原因)的表達(dá),這對(duì)腫瘤的治療會(huì)有很大的指導(dǎo)意義。

11 其 他

生理性基因調(diào)節(jié)的基本框架是通過強(qiáng)制性活動(dòng)的時(shí)代演變來的,因?yàn)榕f石器時(shí)代的祖先靠打獵和采集生存,而現(xiàn)在坐式的生活方式也使個(gè)體組織功能的不適應(yīng)。所以,從這層意思說,現(xiàn)在的基因組結(jié)構(gòu)或功能與一些生活方式之間是失調(diào)的,可能引起異?；虻谋磉_(dá),從而導(dǎo)致慢性疾病和壽命縮短〔34〕。

以上研究表明,目前為止發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)壽基因所涵蓋的方面是很廣的。能否發(fā)現(xiàn)一種或幾種對(duì)長(zhǎng)壽起到初始性作用的基因,并且通過它們調(diào)控或影響已發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)壽有關(guān)基因或途徑,并進(jìn)而影響壽命,是研究者進(jìn)一步去研究的方向。

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〔2008-03-18收稿 2008-06-25修回〕

(編輯 袁左鳴)

book=30,ebook=17

Q346.5,Q344.12

A

1005-9202(2010)03-0420-04

常曉天(1964-),男,博士,教授,研究員,碩士生導(dǎo)師,主要從事類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)基因致病和癌變分子機(jī)制的研究。

王 林(1983-),男,碩士,主要從事長(zhǎng)壽基因的研究。