劉淑芳，張禮釗，張青山，金仲品（.山東濱州市立醫(yī)院藥劑科，濱州市 5667；.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，石家莊市 05007；3.濱州職業(yè)學(xué)院，濱州市 56600）

抗高血壓藥的優(yōu)化聯(lián)合

劉淑芳1＊，張禮釗2，張青山1，金仲品3#（1.山東濱州市立醫(yī)院藥劑科，濱州市 256617；2.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，石家莊市 050017；3.濱州職業(yè)學(xué)院，濱州市 256600）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、健康管理。電話：0543-3870298。

＃通訊作者：副教授。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0543-3270786。E-mail：sdjdhp@163.com

據(jù)最近統(tǒng)計(jì)資料顯示，我國(guó)高血壓的患病率為18.8%，高血壓患者已達(dá)1.8億；在這1.8億高血壓患者中控制率僅為6.1%[1]。這說(shuō)明高血壓危害在我國(guó)是相當(dāng)嚴(yán)重的。血壓能否及時(shí)達(dá)標(biāo)，是能否控制高血壓靶向器官（心、腦、腎、眼）血管事件及其轉(zhuǎn)歸的直接因素。我國(guó)抗高血壓藥治療并不規(guī)范，應(yīng)用現(xiàn)狀比較混亂，多數(shù)情況下只憑借醫(yī)師個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)作出選擇，這樣做不僅降壓療程長(zhǎng)，而且很難達(dá)標(biāo)?，F(xiàn)常用的核心抗高血壓藥有5類(lèi)：血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯藥、鈣通道拮抗藥（CCB）和利尿藥。上述5類(lèi)藥物中的任何一種均適用于高血壓患者的一線治療。2005年我國(guó)制定的高血壓防治指南并無(wú)詳實(shí)的優(yōu)化聯(lián)合治療方案，我們迫切需要優(yōu)化的聯(lián)合治療方案，對(duì)新的復(fù)方抗高血壓藥加以研究，以適應(yīng)新形勢(shì)的需要。而國(guó)外的高血壓防治指南，是國(guó)外學(xué)術(shù)權(quán)威機(jī)構(gòu)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)作出的歸納總結(jié)，是否適用于我國(guó)國(guó)情尚無(wú)定論。如使用ACEI時(shí)，中國(guó)人咳嗽的發(fā)生率明顯高于白種人；中國(guó)人對(duì)β受體阻滯藥較敏感，需降低使用劑量；對(duì)CCB的反應(yīng)性中國(guó)人比白種人較好。最近根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[1～4]提出抗高血壓藥的優(yōu)化聯(lián)合（Joint Optimization of Antihypertensive Drugs，JOAD）治療方案的概念，并經(jīng)實(shí)踐證明，JOAD治療已成為提高血壓控制率、減少藥品不良反應(yīng)、使血壓盡快達(dá)標(biāo)的一種行之有效的手段，受到廣泛關(guān)注，并成為治療高血壓的必然趨勢(shì)。

1 JOAD的優(yōu)勢(shì)

Law等[2]薈萃分析了354項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的結(jié)果表明，常用的CCB、ACEI、ARB、β受體阻滯藥及利尿藥5類(lèi)抗高血壓藥的任何一種，在單藥降壓時(shí)療效相似，血壓都很難達(dá)標(biāo)，若將單藥劑量加大，則藥品不良反應(yīng)明顯增多加重。JOAD是解決單藥加大劑量與藥品不良反應(yīng)的最佳選擇，其應(yīng)用可減少單藥劑量，從而減少不良反應(yīng)。高血壓的發(fā)病機(jī)制涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotonin-Aldosterone System，RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)、體液容量系統(tǒng)等多方面復(fù)雜因素，而單藥治療往往只能對(duì)高血壓的其中1種機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，療效有限；JOAD應(yīng)用，則可干預(yù)多種升血壓機(jī)制，從多個(gè)角度降低血壓，療效自然較好。另外，單藥治療降低血壓后，人體即啟動(dòng)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，激發(fā)RAAS活性等升壓因素，使血壓升高。小劑量JOAD治療，可使單個(gè)藥品的不良反應(yīng)互相抵消，減輕不良反應(yīng)；使用2種不同峰效應(yīng)的藥品聯(lián)合治療，還可延長(zhǎng)降壓時(shí)間，達(dá)到長(zhǎng)效、平穩(wěn)降壓，并加強(qiáng)靶器官的保護(hù)[3]。孫俊[5]認(rèn)為目前有效的聯(lián)合抗高血壓藥方案有：ACEI+利尿藥、ARB+利尿藥、CCB+利尿藥、β受體阻滯藥+利尿藥、CCB+ACEI等。不同類(lèi)別降壓藥的聯(lián)合，可增強(qiáng)降壓效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 傳統(tǒng)抗高血壓藥治療形式

聯(lián)合抗高血壓藥治療形式包括：（1）抗高血壓藥之間的聯(lián)合治療；（2）抗高血壓藥與非抗高血壓藥（他汀類(lèi)、抗血小板藥）之間的聯(lián)合治療；（3）抗高血壓藥與非藥物療法（糾正不健康生活方式等）的聯(lián)合治療。

2.1 復(fù)方制劑的3種情況

①低于被批準(zhǔn)的最小劑量的復(fù)方聯(lián)合制劑，其目的是減少劑量依賴性不良反應(yīng)，用于輕、中度高血壓患者的血壓控制；②低劑量復(fù)方制劑（復(fù)方制劑中的劑量為單藥批準(zhǔn)的最低劑量），此種復(fù)方制劑的目的是增加單藥的療效；③中、高劑量的復(fù)方制劑（復(fù)方制劑中的劑量為單藥批準(zhǔn)的較高劑量或最高劑量），目的是增加單藥的療效或者減少劑量依賴性不良反應(yīng)。后2種復(fù)方制劑的適應(yīng)證，應(yīng)為單藥治療不能滿意控制的高血壓患者或單藥治療出現(xiàn)了不良反應(yīng)的高血壓患者。

2.2 抗高血壓藥聯(lián)合治療

2.2.1 固定劑量復(fù)方制劑。這是采用固定配比復(fù)方（如復(fù)方降壓片），其優(yōu)點(diǎn)是服用方便，有利于提高患者的依從性，降壓機(jī)制互補(bǔ)，降壓療效可靠，保護(hù)高血壓靶器官較好[6]；缺點(diǎn)是欠靈活，部分特殊患者（如對(duì)某一類(lèi)成分過(guò)敏）不適用。由于固定劑量復(fù)方制劑中的單藥比例是固定的，因此當(dāng)某一配比的復(fù)方療效不滿意或出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，劑量的調(diào)節(jié)不如單藥方便。

2.2.2 處方聯(lián)合治療。優(yōu)點(diǎn)是可采取各藥的按需劑量配比處方，可方便調(diào)節(jié)品種和劑量，調(diào)整劑量比較靈活，可找到更適合個(gè)體化的治療方案[7]；其缺點(diǎn)是影響服藥的依從性，伴有其他疾病時(shí)，由于服藥種類(lèi)較多，患者易發(fā)生漏用、少用或棄用。如杜倩等[8]從門(mén)診處方統(tǒng)計(jì)抗高血壓藥聯(lián)合用藥占全部處方的38.68%，其中以二聯(lián)用藥為主。

3 JOAD的配比

近年來(lái)，相關(guān)學(xué)者認(rèn)為：藥物的選擇必須依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，還應(yīng)注意是否有利于改善多種危險(xiǎn)因素，所用的藥物種數(shù)不宜過(guò)多，藥物的配伍應(yīng)有其藥理學(xué)基礎(chǔ)。在常用的5種抗高血壓藥中，ACEI、ARB、β受體阻滯藥屬于抑制RAAS活性的藥物；而長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB、噻嗪類(lèi)利尿藥屬于激發(fā)RAAS活性的藥物。2類(lèi)不同抗高血壓藥合用時(shí)，原則上應(yīng)選擇分別能夠抑制和激發(fā)RAAS活性的抗高血壓藥，即能夠分別中和彼此觸發(fā)的反饋調(diào)節(jié)。抗高血壓藥配比時(shí)，需具有協(xié)同作用，應(yīng)為2種不同降壓機(jī)制藥物聯(lián)用，常為小劑量聯(lián)合，以降低單藥高劑量所致不良反應(yīng)，不良反應(yīng)應(yīng)少于2藥單用，最好能相互抵消。

歐洲高血壓指南（2007年版）指出[9]：聯(lián)合藥物治療應(yīng)成為臨床抗高血壓的普遍適用策略。該指南強(qiáng)調(diào)了降壓達(dá)標(biāo)對(duì)高血壓患者，尤其是高危高血壓患者臨床轉(zhuǎn)歸的重要性，指南中推薦了各種抗高血壓藥的組合方案，并提供了一個(gè)抗高血壓藥聯(lián)合治療的藥物組合圖，即常見(jiàn)的6種抗高血壓藥（二氫吡啶類(lèi)CCB、ACEI、ARB、β受體阻滯藥、噻嗪類(lèi)利尿藥、α受體阻滯藥）的配合。如：ACEI/ARB+利尿藥、ACEI/ARB+二氫吡啶類(lèi)CCB、二氫吡啶類(lèi)CCB+β受體阻滯藥、二氫吡啶類(lèi)CCB+利尿藥。二氫吡啶類(lèi)CCB被該指南推薦為可與ACEI、ARB、β受體阻滯藥和利尿藥聯(lián)合的基礎(chǔ)用藥。如郭善斌等[10]統(tǒng)計(jì)治療方案中以二聯(lián)最多占28.54%，其中以CCB和ARB應(yīng)用最多。

很多臨床試驗(yàn)證實(shí)，包括ASCOT研究[3]支持以下藥物組合：CCB+ACEI。同時(shí)證實(shí)了以長(zhǎng)效CCB為初始用藥，必要時(shí)聯(lián)用ACEI的治療方案，在降壓和心血管保護(hù)方面有重要作用。CCB+ACEI或ARB，是較好的聯(lián)合抗高血壓藥治療方案；相比之下，ARB/ACEI+CCB優(yōu)于CCB+利尿藥。ACCOMPLISH試驗(yàn)表明[11]，在高危高血壓患者中，CCB+ACEI長(zhǎng)期治療，可使高血壓患者心血管事件減少20%。這些研究為高血壓患者選擇理想的聯(lián)合治療方案提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。利尿藥+β受體阻滯藥、利尿藥+ACEI、利尿藥+ARB，亦是指南推薦的聯(lián)合用藥選擇；相比之下，ARB/ACEI+CCB優(yōu)于ARB/ACEI+利尿藥。

4 選擇個(gè)體化的聯(lián)合用藥

對(duì)合并存在心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征以及亞臨床器官損害的高血壓患者，應(yīng)選擇個(gè)體化的聯(lián)合用藥方案。聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)考慮每個(gè)患者的用藥史、合并的其他疾病、基線血壓水平、有無(wú)靶器官損害和危險(xiǎn)因素等。在低劑量2藥聯(lián)用后血壓未達(dá)標(biāo)，可選擇以下2種方案，一是加用小劑量第3種藥物；二是劑量加到常規(guī)最大量仍繼續(xù)用原2種藥。這樣血壓仍未達(dá)標(biāo)時(shí)，將3種抗高血壓藥均加至有效劑量。同時(shí)還應(yīng)非藥物干預(yù)高血壓的危險(xiǎn)因素，如糾正不健康的生活方式，避免不良情緒等。

4.1 ARB/ACEI+噻嗪類(lèi)利尿藥合用

ARB/ACEI+噻嗪類(lèi)利尿藥合用可適用于高血壓合并心力衰竭、高血壓合并左室肥厚、單純收縮期高血壓、老年性高血壓的患者。這2類(lèi)抗高血壓藥的合用可凸顯對(duì)RAAS和血容量機(jī)制的雙重阻斷作用，并具有協(xié)同作用，即利尿藥因減少血容量而激活RAAS，而ARB/ACEI能抑制RAAS，從而產(chǎn)生協(xié)同降壓作用。ARB/ACEI可減少利尿藥引起的醛固酮增加而導(dǎo)致的低鉀不良反應(yīng)。ARB/ACEI可促使遠(yuǎn)端輸尿管對(duì)尿酸的排泄，減少因噻嗪類(lèi)利尿藥抑制遠(yuǎn)端輸尿管對(duì)尿酸的排泄從而產(chǎn)生的高尿酸血癥[12]。ARB和噻嗪類(lèi)利尿藥合用的復(fù)方用藥有3種固定劑量的復(fù)方制劑：復(fù)方氯沙坦（氯沙坦50 mg+氫氯噻嗪12.5 mg）、復(fù)方纈沙坦（纈沙坦80 mg+氫氯噻嗪12.5 mg）、復(fù)方厄貝沙坦（厄貝沙坦150 mg+氫氯噻嗪12.5 mg）。

4.2 長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB+ACEI/ARB合用

長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB+ACEI/ARB合用適用于高血壓腎病、高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化。該2藥合用血壓達(dá)標(biāo)率可達(dá)80%。該2藥聯(lián)合能獲得雙重效益的協(xié)同機(jī)制是：CCB可迅速擴(kuò)張外周血管，刺激腎素釋放和交感神經(jīng)興奮；而ACEI可抑制RAAS，并具有副交感活性作用，因此不良反應(yīng)可相互抵消。ACEI還可改善CCB引起的心率增快及踝部水腫，2藥聯(lián)合應(yīng)用可以改善高血壓合并或并發(fā)的心室肥厚、腎臟損害、內(nèi)皮功能損害及血管粥樣病變等病理改變[13]。

在VALUE試驗(yàn)中[14]，盡管長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB+ACEI/ARB這2類(lèi)抗高血壓藥聯(lián)合均能使血壓達(dá)標(biāo)，并且對(duì)心血管死亡率的影響沒(méi)有差異；但與氨氯地平5 mg起始劑量相比，80 mg起始劑量的纈沙坦，卻顯著增加了心肌梗死的發(fā)生率達(dá)19%。這使我們考慮到在藥物配比時(shí)，不僅需考慮其治療的有效性，還需考慮其對(duì)高血壓靶器官的保護(hù)作用。

4.3 長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB+利尿藥

長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB+利尿藥適用于單純收縮期高血壓和老年性高血壓的患者，二者均可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)。理論上雖無(wú)相加降壓作用，但臨床試驗(yàn)表明，聯(lián)合應(yīng)用較單藥療效增加。

4.4 β受體阻滯藥+長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB

β受體阻滯藥+長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB適用于高血壓合并冠心病的患者。降壓有協(xié)同作用，2類(lèi)藥合用時(shí)，分別能夠抑制和激發(fā)RAAS，抵消彼此觸發(fā)的反饋調(diào)節(jié)。

4.5 β受體阻滯藥+ACEI/ARB

β受體阻滯藥+ACEI/ARB適用于高血壓合并心肌梗死、心力衰竭、高腎素型高血壓的患者。2藥合用均可抑制RAAS的活性[15]。

5 以ARB為核心的聯(lián)合降壓策略[1]

ARB作為RAAS抑制劑的重要組成部分，盡管降壓療效及靶器官保護(hù)作用與ACEI相似，但其耐受性更佳。纈沙坦作為臨床廣泛應(yīng)用的藥物之一，擁有VALUE、VALIANT、Val-HeFT、JIKEI HEART等研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。這些大型臨床研究進(jìn)一步深化了人們對(duì)RAAS抑制劑聯(lián)合治療的認(rèn)識(shí)，為優(yōu)化聯(lián)合降壓策略帶來(lái)更多的啟示。

6 展望

大多數(shù)高血壓患者需要聯(lián)合治療才能達(dá)標(biāo)，只有血壓達(dá)標(biāo)才能獲得全面的心血管保護(hù)[16]。雖然目前已提出JOAD治療方案，但ARB在單藥治療以及聯(lián)合治療中的重要價(jià)值均毋庸置疑。根據(jù)我國(guó)實(shí)際情況，通過(guò)析因設(shè)計(jì)的臨床研究，確定最佳的聯(lián)合治療劑量配比，尤其是創(chuàng)新組方的劑量配比，并依據(jù)大型臨床研究的結(jié)果，選擇具有長(zhǎng)效、平穩(wěn)降壓作用、多項(xiàng)高血壓靶器官保護(hù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和良好的安全性抗高血壓藥，修訂、完善、提高JOAD治療方案，使之成為更加理想的抗高血壓手段。

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