顏紅兵,趙漢軍

血栓抽吸導(dǎo)管在心肌梗死急性期和恢復(fù)期介入治療中的價(jià)值

顏紅兵,趙漢軍＊

隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累,血栓抽吸導(dǎo)管在急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療手術(shù)(急診PCI)的價(jià)值逐漸得到認(rèn)可。但由于臨床試驗(yàn)規(guī)模還不夠大、諸多細(xì)節(jié)問題沒有回答,因此還存在一些爭議。本文將從血栓抽吸獲益的機(jī)制入手、結(jié)合對(duì)主要臨床試驗(yàn)的解讀,討論血栓抽吸在心肌梗死急性期和恢復(fù)期介入治療術(shù)中的價(jià)值。應(yīng)該強(qiáng)調(diào),血栓抽吸不僅可以改善無復(fù)流和遠(yuǎn)端栓塞,抽吸導(dǎo)管也為臨床醫(yī)生提供了一個(gè)進(jìn)行局部治療的途徑,對(duì)于超選擇藥物灌注或生物治療可能有重要價(jià)值。

急性心肌梗死;血栓抽吸;無復(fù)流;遠(yuǎn)端栓塞

TAPAS研究顯示急性 ST段抬高心肌梗死(STEMI)急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈(冠脈)介入治療(PCI)時(shí)進(jìn)行血栓抽吸有益[1,2],由此在學(xué)術(shù)界引起了熱烈討論。

該研究入選了 1 071例 STEMI患者,采用 6F Export抽吸導(dǎo)管進(jìn)行血栓清除術(shù)。與常規(guī) PCI組比較,血栓抽吸組心肌再灌注指標(biāo)明顯改善,1年全因死亡減少 38%(P=0.04)、心性死亡下降 46%(P=0.02)、再梗死事件降低 49%(P=0.05)、心性死亡或非致命性再梗死事件減少 43%(P=0.009),心肌再灌注指標(biāo)改善與預(yù)后改善相關(guān)(P≤0.004～0.0001)[1,2]。該研究作為迄今規(guī)模最大的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為應(yīng)用普通血栓抽吸導(dǎo)管提供了依據(jù),由此改變了急診 PCI策略,即以血栓抽吸后盡可能直接置入支架取代常規(guī)預(yù)擴(kuò)張后置入支架。

1 不同種類血栓清除裝置的價(jià)值不同

血栓清除裝置分為普通抽吸導(dǎo)管、機(jī)械性血栓清除裝置和血栓保護(hù)裝置(包括遠(yuǎn)端阻塞、近端阻塞和遠(yuǎn)端濾過)3大類,種類不同,其應(yīng)用價(jià)值也不同。

對(duì) 30項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn) 6 415例患者(STEMI＜12 h)的薈萃分析[3]顯示,與常規(guī)直接 PCI相比,采用血栓抽吸(9項(xiàng)應(yīng)用普通抽吸導(dǎo)管)可以使術(shù)后 6個(gè)月死亡減少39%(P=0.018),而機(jī)械性抽吸使術(shù)后 5個(gè)月死亡增加 89%(P=0.05),采用血栓保護(hù)裝置對(duì)術(shù)后 4個(gè)月死亡率無影響(P=0.69)。專門對(duì)普通抽吸導(dǎo)管策略薈萃分析[4](9項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn) 2 417例患者,STEMI＜9～12 h)顯示,與常規(guī)直接 PCI相比,采用普通抽吸導(dǎo)管策略可以使心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(TIMI)血流 3級(jí)和心肌染色分級(jí)(MBG)3級(jí)比率分別提高 7.3%和64%(P＜0.0001)、遠(yuǎn)端栓塞率降低 60%(P＜0.0001)、術(shù)后 1個(gè)月死亡減少 45%(P=0.04)。血栓保護(hù)裝置和機(jī)械性裝置未能顯示獲益的原因可能是器械損傷血管,或器械通過病變引起進(jìn)一步栓塞,結(jié)果抵消了后續(xù)保護(hù)作用;操作復(fù)雜耗時(shí)過長,可能延遲冠脈血流的恢復(fù);不能有效清除微小栓塞物質(zhì);血栓保護(hù)裝置不適合于前降支急性閉塞患者等。普通抽吸導(dǎo)管具有操作簡便、損傷小、術(shù)中可隨時(shí)重復(fù)使用和抽吸有效等優(yōu)點(diǎn),可能與其改善 STEMI患者預(yù)后有關(guān)[5]。

2 急性 ST段抬高心肌梗死急性期應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管的爭議

2.1 對(duì)試驗(yàn)規(guī)模的爭議

De Luca等[4]的薈萃分析中,僅 TAPAS樣本量較大(1 071例),其余 8項(xiàng)樣本量均偏小(50～353例)。因此有學(xué)者認(rèn)為普通抽吸導(dǎo)管的價(jià)值缺乏說服力。新近發(fā)表的 EXPIRA研究 2年隨訪結(jié)果顯示,普通抽吸導(dǎo)管組的心性死亡和主要心血管不良事件均低于常規(guī)直接 PCI組(0%比 6.8%,P=0.012;4.5%比 13.7%,P=0.038),心肌灌注改善與死亡率改善相關(guān)[6]。此外,薈萃分析 11項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn) 2 886例患者中有 7項(xiàng)共1 815例對(duì)比普通抽吸導(dǎo)管與常規(guī)直接 PCI效果(910例比 905例),也證實(shí)普通抽吸導(dǎo)管可以降低死亡率(每治療 34例可減少 1例死亡,P=0.011)[7]。鑒于此,美國相關(guān)指南已將應(yīng)用普通抽吸導(dǎo)管列為Ⅱa類建議和 B類證據(jù)。隨著臨床證據(jù)的積累,建議級(jí)別可能還會(huì)提升。

2.2 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果解讀的爭議

一些學(xué)者認(rèn)為 TAPAS研究中普通抽吸導(dǎo)管組和常規(guī)直接 PCI組肌酸激酶(CK)和肌酸激酶 MB同工酶(CK-MB)峰值并無差異,因而對(duì)其 1年死亡率的改善提出質(zhì)疑。是否由于該研究入組了診斷造影時(shí)TIMI血流2～3級(jí)的患者(普通抽吸導(dǎo)管組 45.3%,常規(guī)直接 PCI組 40.5%),從而影響了 CK和 CK-MB峰值結(jié)果尚不可知[1]。HORIZONSAMI亞組分析顯示,普通抽吸導(dǎo)管組與常規(guī) PCI組相比術(shù)后 30天和 1年的死亡、心性死亡等無差異(TCT2009資料)。亞組分析中,普通抽吸導(dǎo)管組(381例)和常規(guī)直接 PCI組基線資料顯著不匹配(2 917例),前者既往心肌梗死、PCI、外科搭橋和吸煙比例高,診斷性造影時(shí)發(fā)現(xiàn)血栓比例、后擴(kuò)張比例和總支架長度均高于后者,這些無疑會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響。該亞組分析中還報(bào)告了普通抽吸導(dǎo)管組術(shù)后 30天和 1年卒中發(fā)生率高于常規(guī)直接PCI組(1.6%比 0.4%,P=0.01;1.9%比 0.8%,P=0.006),但并沒有提供圍手術(shù)期出血性或缺血性卒中情況(顯然,血栓抽吸與出血性腦卒中無關(guān),也與恢復(fù)期腦卒中無關(guān))。另一項(xiàng)亞組分析顯示,血栓患者的30天全因死亡或心性死亡率均高于未見血栓者(TCT2009資料)。理論上,普通抽吸導(dǎo)管操作在撤除抽吸導(dǎo)管時(shí)可能導(dǎo)致血栓脫落帶來腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)(球囊預(yù)擴(kuò)張面臨同樣的問題),但嚴(yán)格規(guī)范操作應(yīng)該可以避免。因此,上述結(jié)果中普通抽吸導(dǎo)管組卒中發(fā)生率較高究竟是由于該組病情重、資料不匹配抑或是由于操作或應(yīng)用抗凝藥物(比伐盧定或肝素聯(lián)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑)引起不得而知。不過,薈萃分析[3]顯示,普通抽吸導(dǎo)管組和常規(guī)直接 PCI組腦卒中發(fā)生率 (未注明缺血或出血性)分別為 4.6‰和0.66‰(風(fēng)險(xiǎn)比 3.43,P=0.085;風(fēng)險(xiǎn)差異 0.016,P=0.067),值得關(guān)注。

2.3 選擇性應(yīng)用抑或常規(guī)應(yīng)用?

血栓抽吸應(yīng)該限于解剖適宜的血管(可以通過并不會(huì)帶來明顯損傷)。選擇應(yīng)用抑或常規(guī)應(yīng)用抽吸導(dǎo)管涉及以下幾個(gè)方面問題：①梗死面積;②血栓負(fù)荷;③TIMI血流問題;④梗死時(shí)間。

對(duì)于估計(jì)梗死面積較小如罪犯血管直徑小于2.25mm、同時(shí)有明顯血栓負(fù)荷和臨床癥狀的主支(遠(yuǎn)段)或邊支血管(如鈍緣支、對(duì)角支、左心室后支或后降支),筆者認(rèn)為應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行血栓抽吸,不置入支架或單純球囊擴(kuò)張,避免發(fā)生遠(yuǎn)端栓塞或夾層。

對(duì)于血栓負(fù)荷重、TIMI血流 0～1級(jí)和梗死時(shí)間較短的 STEMI患者進(jìn)行血栓抽吸。但是對(duì)于造影結(jié)果提示血栓負(fù)荷較輕、TIMI血流 2～3級(jí)或梗死時(shí)間較長的 STEMI患者是否應(yīng)進(jìn)行血栓抽吸,存在爭議。從心肌循環(huán)受阻角度來看一定要將遠(yuǎn)端栓塞與無復(fù)流加以區(qū)別對(duì)待[8]。而目前國內(nèi)外仍有一部分研究者將兩者混淆使用。筆者認(rèn)為,遠(yuǎn)端栓塞應(yīng)該指原發(fā)于血栓或斑塊脫落直接導(dǎo)致的血流受阻,微循環(huán)不一定受累及;而無復(fù)流應(yīng)該專指斑塊內(nèi)部蛋白或化學(xué)物質(zhì)釋放和再灌注損傷導(dǎo)致微循環(huán)系統(tǒng)阻塞,主要為分子水平反應(yīng)從而導(dǎo)致繼發(fā)性的微循環(huán)血管床的血栓形成、痙攣或細(xì)胞水腫、白細(xì)胞聚集等。目前缺乏脫落的血栓物質(zhì)引起繼發(fā)性血流受阻的證據(jù)[8]。Kotani等[9]的研究顯示,急診 PCI發(fā)生無復(fù)流和未發(fā)生無復(fù)流的患者血栓負(fù)荷無差異。而且,對(duì)發(fā)生無復(fù)流的患者再次進(jìn)行抽吸可以改善血流。再次抽吸物中有較多斑塊物質(zhì),而血栓物質(zhì)很少,提示斑塊成分而非血栓成分是無復(fù)流的主要原因。趙漢軍等[10]的研究顯示,抽吸導(dǎo)管可以有效清除罪犯病變的部分斑塊物質(zhì),與僅見血栓物質(zhì)患者相比,抽出斑塊物質(zhì)的患者心肌再灌注指標(biāo)、梗死面積和術(shù)后心功能均好于僅抽出血栓物質(zhì)的患者。提示血栓抽吸獲益的機(jī)制不僅包括抽吸導(dǎo)管清除血栓的能力,也包括其斑塊減容的作用。因此,源于斑塊內(nèi)分子介質(zhì)釋放或再灌注損傷考慮為急診 PCI無復(fù)流的主要機(jī)制。

對(duì)血栓負(fù)荷不重、TIMI血流 2～3級(jí)但嚴(yán)重狹窄的 STEMI患者是否應(yīng)行急診 PCI或血栓抽吸也有爭議。筆者主張血栓抽吸后行 PCI,因?yàn)榛颊咭廊挥邪Y狀并且 ST段抬高,提示心肌依然進(jìn)行性壞死。包括TAPAS研究在內(nèi)有 6項(xiàng)試驗(yàn)的患者入選包括了診斷造影時(shí) TIMI血流 2～3級(jí)的 STEMI患者[1,2,4],由于沒有進(jìn)行亞組分析或?qū)ｉT設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表,還缺乏這類患者可從血栓抽吸策略中獲益的直接證據(jù)。TAPAS研究中血栓抽吸組診斷造影時(shí) TIMI血流 2～3級(jí)(有癥狀并且 ST段抬高)患者占 45.2%、造影發(fā)現(xiàn)血栓比例為 48.6%,而 72.9%的患者經(jīng)抽吸獲得了血栓或斑塊物質(zhì)、60.4%可確認(rèn)有血栓成分[1]。這說明有相當(dāng)一部分 TIMI 2～3級(jí)且無影像證據(jù)的 STEMI患者有冠脈內(nèi)血栓存在。早期研究也表明,即便診斷造影未見血栓征象的 STEMI患者(發(fā)病 ＜24 h),25%可經(jīng)導(dǎo)管抽吸出血栓[11]。因此,無論是清除血栓減少遠(yuǎn)端栓塞或清除斑塊減少遠(yuǎn)端栓塞或無復(fù)流,都應(yīng)積極進(jìn)行血栓抽吸。正在進(jìn)行的 TAPASⅡ試驗(yàn)旨在研究血栓抽吸在急性非 ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)PCI中的價(jià)值[12]。已知 NSTEMI的機(jī)制主要為非完全性血管閉塞。因此,TAPASⅡ的結(jié)論應(yīng)當(dāng)可以推廣到這一類人群。

3 急性 ST段抬高心肌梗死恢復(fù)期的應(yīng)用

有 80%～90%的 STEMI患者在出現(xiàn)癥狀后 4～6 h內(nèi)行冠脈造影表現(xiàn)為血栓性閉塞[11]。隨時(shí)間推移,冠脈內(nèi)血栓可部分自溶并且自通比率有所上升,但12～24 h的血栓性閉塞比例仍然高達(dá) 65%[11,12]。近年強(qiáng)化抗栓治療使這一比例有所下降,但仍有 46.3%的 STEMI患者發(fā)病 12 h內(nèi)進(jìn)行冠脈造影可見冠脈內(nèi)血栓、60.4%患者可抽出血栓[1]。對(duì)梗死時(shí)間相對(duì)較長但有 PCI指征的患者,如果診斷造影發(fā)現(xiàn) TIMI血流0～1級(jí)或 TIMI血流 2～3級(jí)合并嚴(yán)重狹窄,從清除血栓或斑塊物質(zhì)(尤其是斑塊內(nèi)分子介質(zhì))預(yù)防遠(yuǎn)端栓塞和無復(fù)流來看,也應(yīng)該積極進(jìn)行血栓抽吸。新近發(fā)表的一項(xiàng)研究比較了不同時(shí)間應(yīng)用普通抽吸導(dǎo)管對(duì)改善心肌再灌注的影響[13]。該研究入選了 299例 STEMI患者,在 150例應(yīng)用普通抽吸導(dǎo)管,在 149例采用常規(guī) PCI。根據(jù)應(yīng)用抽吸導(dǎo)管的時(shí)間,普通抽吸導(dǎo)管再分為≤3 h組、3～6 h組和 6～12 h組。結(jié)果顯示,與常規(guī)PCI組比較,在 3～6 h和 6～12 h應(yīng)用抽吸導(dǎo)管能夠明顯改善心肌再灌注,而且 6～12 h組更為明顯。

病情不穩(wěn)定的 STEMI恢復(fù)期患者如發(fā)生心肌缺血等事件應(yīng)進(jìn)行 PCI,而病情穩(wěn)定的恢復(fù)期患者是否應(yīng)接受 PCI有爭議[14]。一項(xiàng)涉及 3 560例 STEMI患者(84%為梗死相關(guān)動(dòng)脈完全閉塞)的薈萃分析顯示,恢復(fù)期(最長 60天)實(shí)施 PCI與只給予最佳藥物治療比較明顯改善患者心功能和生存率[15]。然而,OAT研究(2 000例 STEMI患者,100%為梗死相關(guān)動(dòng)脈完全閉塞)顯示,恢復(fù)期(最長 28天)實(shí)施 PCI同只給予最佳藥物治療比較僅僅降低后續(xù) 5年內(nèi)的血管重建率,并不降低死亡、再梗死或心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)[16]。STEMI恢復(fù)期擬接受 PCI的患者如造影時(shí)發(fā)現(xiàn)有明顯血栓或血管閉塞,支架置入前進(jìn)行血栓抽吸可能有益。不過,目前缺乏這方面的直接證據(jù)。

4 血栓抽吸之外的獲益

經(jīng)指引導(dǎo)管冠脈內(nèi)灌注糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑可提高冠脈內(nèi)藥物濃度[17]。不過,經(jīng)指引導(dǎo)管給藥過程中存在灌注藥物向主動(dòng)脈根部返流以及向非罪犯血管分流等不足。經(jīng)抽吸導(dǎo)管給藥可能避免上述不足,達(dá)到提高藥效同時(shí)減少不良事件的效果。筆者一項(xiàng) 108例 STEMI患者研究顯示,與單純血栓抽吸相比,血栓抽吸后聯(lián)合抽吸導(dǎo)管內(nèi)灌注替羅非班,可以增加 PCI術(shù)后罪犯血管 TIMI血流 3級(jí)的比例,降低 CKMB、cTn I峰值并提高住院期間左心室射血分?jǐn)?shù),兩組間的出血事件無差異[18]。提示經(jīng)抽吸導(dǎo)管罪犯血管內(nèi)灌注糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑安全、可行,有望成為提高療效的新途徑。筆者正在進(jìn)行的注冊(cè)研究(NCT01181388)將進(jìn)一步對(duì)比經(jīng)抽吸導(dǎo)管和經(jīng)指引導(dǎo)管灌注替羅非班對(duì) STEMI患者心肌灌注和出血并發(fā)癥的影響。此外,有研究顯示在 STEMI患者經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管冠脈內(nèi)灌注腎素—血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、腺苷、尼可地爾和維拉帕米等藥物有益。通過抽吸導(dǎo)管向梗死相關(guān)動(dòng)脈輸注干細(xì)胞,可能使更多的細(xì)胞在梗死心肌邊緣定植而提高干細(xì)胞的治療效果。經(jīng)抽吸導(dǎo)管灌注基因工程載體,可能令梗死心肌邊緣的細(xì)胞與載體發(fā)生良好的接觸而獲得更好的臨床效果。因此,抽吸導(dǎo)管有望成為 STEMI靶向治療的首選途徑。

[1] Svilaas T,Vlaar PJ,van der Horst IC,et al.Thrombusaspiration during primary percutaneous coronary Intervention.N Engl JMed,2008,358：557-567.

[2] Vlaar PJ,Svilaas T,van der Horst IC,et al.Cardiac death and reinfarction after 1 year in the thrombus aspiration during percutaneous coronary intervention in acutemyocardial infarction study(TAPAS)：a 1-year follow-up study.Lancet,2008,371：1915-1920.

[3] Bavry AA,Kumbhani DJ,Bhatt DL.Role ofadjunctive thrombectomy and embolic protection devices in acutemyocardial infarction：a comprehensivemeta-analysisof randomized trials.Eur Heart J,2008,29：2989-3001.

[4] De Luca G,Dudek D,Sardella G,et al.Adjunctivemanual thrombectomy improvesmyocardial perfusion and mortality in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction：a meta-analysis of random ized trials.Eur Heart J,2008,29：3002-3010.

[5] Kastrati A,Byrne RA,Sch?m ig A.Is it time to jettison complexmechanical thrombectomy in favor ofsimplemanual aspiration devices?J Am Coll Cardiol,published online Aug 4,2010.

[6] Sardella G,Mancone M,Canali E,et al.Impact of thrombectomy with EXPort Catheter in Infarct-Related Artery during Primary PercutaneousCoronary Intervention(EXPIRA Trial)on cardiac death.Am JCardiol,2010,106：624-629.

[7] Burzotta F,Eeckhout E.Clinical outcome after thrombectomy or standard angioplasty in patients with ST elevation myocardial infarction：individual patient-data pooled analysis of 11 random ized trials.ATTEMPT.ESC Congress 2009,Session number：5021-5022.

[8] Jaffe R,Dick A,Strauss BH.Prevention and treatmentofmicrovascular obstruction-relatedmyocardial injury and coronary no-reflow following percutaneous coronary intervention：a systematic approach.JAm Coll Cardiol Intv,2010,3：695-704.

[9] Kotani J,Nanto S,MintzGS,et al.Plaque gruel of atheromatous coronary lesion may contribute to the no-reflow phenomenon in patients with acute coronary syndrome.Circulation,2002,106：1672-1677.

[10] 趙漢軍,顏紅兵,李狄,等.急性心肌梗死冠狀動(dòng)脈內(nèi)抽吸物的病理分析.中華心血管病雜志,2009,37：785-789.

[11] DeWood MA,Spores J,Notske R,etal.Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmuralmyocardial infarction.NEngl JMed,1980,303：897-902.

[12] Kampinga MA,V laar PJ,Fokkema M,et al.Thrombus aspiration during percutaneous coronary intervention in acute non-ST-elevation myocardial infarction study(TAPAS II)-study design.Neth Heart J,2009,17：409-413.

[13] De Vita M,Burzotta F,Porto I,et al.Thrombusaspiration in ST elevation myocardial infarction：comparative efficacy in patients treated early and late after onset of symptoms.Heart,2010,96：1287-1290.[14] Jaski BE,Jessup ML,Mancini DM,et al.Calcium upregulation by percutaneousadministration of gene therapy in cardiac disease(CUPID Trial),a first-in-human phase 1/2 c linical trial.JCard Fail,2009,15：171-181.

[15] Abbate A,Biondi-ZoccaiGG,Appleton DL,etal.Survivaland cardiac remodeling benefits in patients undergoing late percutaneous coronary intervention of the infarct-related artery：evidence from a meta-analysis of randomized controlled trials.J Am Coll Cardiol,2008,51：956-964.

[16] Kruk M,Buller CE,Tcheng JE,et al.Impact of left ventricular ejection fraction on clinical outcomes over five years after infarct-related coronary artery recanalization(from the Occluded A rtery Trial[OAT]).Am JCardiol,2010,105：10-16.

[17] Thiele H,Schindler K,Friedenberger J,et al.Intracoronary compared with intravenous bolus abciximab application in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary Intervention the random ized leipzig immediate percutaneous coronary intervention：abciximab IV versus IC in ST-elevation myocardial infarction trial.Circulation,2008,118：49-57.

[18] Yan HB,Li SY,Song L,et al.Thrombus aspiration plus intra-infarct-related artery administration of tirofiban improves myocardial perfusion during primary angioplasty for acutemyocardial infarction.Chin Med J(Engl),2010,123：877-883.

(編輯：汪碧蓉)

100037 北京市,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

顏紅兵 教授 博士 博士研究生導(dǎo)師 主要從事急性冠脈綜合征的臨床與基礎(chǔ)研究 Email：yan591204@yahoo.com.cn 通訊作者：顏紅兵

R541

C

1000-3614(2010)06-0405-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2010.06.002

2010-09-24)

?專題筆談?