辛天星 謝曉冬

蒽環(huán)類藥物是一類治療實體腫瘤和惡性腫瘤的藥物，包括表柔比星、多柔比星、阿克拉霉素、柔紅霉素等。蒽環(huán)類藥物抗腫瘤廣譜，療效顯著，被認為是治療實體腫瘤最有效的藥物。但是，1973年Lefrak首次報道了蒽環(huán)類心臟毒性，認為它對具有骨髓抑制作用、消化道和腎臟毒性等更為危險。目前認為，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物小劑量應用時即可能出現(xiàn)各種心律失常，大劑量持續(xù)用藥時可出現(xiàn)依賴性充血性心力衰竭，表現(xiàn)為不可逆的慢性心肌改變。蒽環(huán)類藥物與其他抗腫瘤藥如環(huán)磷酰胺、博萊霉素、順鉑等合用時，其心臟毒性會進一步加重，進而限制了蒽環(huán)類藥物提高劑量或聯(lián)合用藥。臨床及實驗研究證明，中藥對蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的毒副作用具有良好的防治作用?，F(xiàn)就蒽環(huán)類抗腫瘤藥物對心臟毒性作用研究現(xiàn)狀及生脈散等中藥制劑對蒽環(huán)類抗腫瘤藥物所致心肌損傷的保護作用機制綜述如下。

1 自由基作用

蒽環(huán)類藥物與心肌組織的親和力明顯高于其他組織，使得心肌組織更易受到蒽環(huán)類藥物的損害。蒽環(huán)類藥物進入心肌細胞后，分別在微粒體和線粒體中產(chǎn)生的?O2、?OH、H2O2等氧自由基作用于心肌細胞膜及各種細胞器膜上的磷脂中的多價不飽和脂肪酸形成脂質(zhì)自由基，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應，使膜的結構發(fā)生改變、扭曲，并影響膜上功能蛋白質(zhì)的位置及構型，最終導致膜的完整性遭到破壞，膜的流動性降低，通透性增加，容量調(diào)節(jié)功能及離子轉運功能障礙[1]。正常情況下，細胞中存在完整的抗氧自由基酶系統(tǒng)，如谷胱甘肽過氧化酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫及過氧化物酶。蒽環(huán)類藥物使心肌細胞主要的抗氧自由基酶活性降低，而不能有效地保護心肌細胞免受氧自由基的損傷[2]。

有實驗報道，采用生脈注射液對超長皮瓣成活影響的研究中觀察了細胞超氧化物歧化酶的變化。結果表明，所用藥物具有抗氧化能力，給藥后，靜脈血中超氧化物歧化酶活力升高，脂質(zhì)過氧化物（LPO）降低，認為此藥可誘導機體合成超氧化物歧化酶對抗自由基[3]。隨著LPO的清除，組織的損害減輕，并得以恢復，對皮瓣成活有良好作用。黃寧等[4]在此與氧自由基有關的生化指標的研究中，表明生脈散對在體心臟缺血/再灌流損傷有明顯的保護作用，其結果與超氧化物歧化酶活力升高，抗自由基損傷有關。田鶴屯等[5]給大鼠腹腔注射生脈注射液（0.25mL/100g） ，觀察腦缺血60min腦電圖。腦含水量和腦組織中丙二醛含量的變化，結果表明生脈注射液對大鼠全腦缺血/再灌流損傷有保護作用，推測機制與升高超氧化物歧化酶抑制其脂質(zhì)過氧化有關。

2 鈣超載的作用

Ca2+在維持心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)中起重要作用。蒽環(huán)類藥物作用于心肌細胞，細胞膜通透性增加，使膜磷脂鑲嵌蛋白解聚，形成新的鈣通道，使Ca2+內(nèi)流增加。蒽環(huán)類藥物抑制Na+- K+-ATP酶的活性，使Na+-K+交換減少，Na+- Ca2+交換增加而加速Ca2+內(nèi)流，從而誘發(fā)鈣超載[6]。Kim等[7]發(fā)現(xiàn)，ADM 激活肌漿網(wǎng)膜上的Ca2+通道，使Ca2+釋放增加。Jaenke[8]發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物使心肌中Ca2+濃度增高，與心臟形態(tài)學改變有良好的相關性，且早于心臟形態(tài)學上的改變，提示Ca2+濃度升高參加了心肌的損傷。黃先玫等[9]發(fā)現(xiàn)，以治療劑量蒽環(huán)類藥物對實驗兔注射后可使心室肥厚，心功能下降，并提出心肌細胞內(nèi)鈣超載是蒽環(huán)類藥物心功能損傷的重要病理生理機制。

有研究表明，人參皂甙有鈣通道阻制劑的作用，能夠減少鈣離子內(nèi)流[10]。參麥注射液也可能作用于心肌線粒體系統(tǒng)，使其ATP合成增加，將更多的鈣離子從肌漿液泵入肌漿網(wǎng)或細胞外，從而降低了胞漿鈣離子濃度[11]。田宏等[12]在采用參麥注射液對缺血大鼠心肌內(nèi)鈣超載影響的研究中，觀察了紅細胞胞漿游離鈣濃度、紅細胞膜Ca2+- Mg2+-ATP酶及Na+-K+-ATP酶的活性。結果表明，所用藥具有鈣拮抗劑作用，認為此藥可以直接抑制心肌細胞Ca2+內(nèi)流，減輕細胞鈣超載，從而減輕心肌細胞的損傷。萬福生等[13]在川芎嗪對大鼠心肌缺血/再灌注損傷保護作用的研究中，發(fā)現(xiàn)川芎嗪能提高缺血/再灌注時心肌細胞膜Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶的活力，減輕細胞鈣超載，以實現(xiàn)對心肌缺血/再灌注的保護作用。王漢森等[14]亦發(fā)現(xiàn)，參麥注射液對ADM中毒心肌細胞有重要的保護作用，這種保護作用是通過抗自由基的脂質(zhì)過氧化和逆轉細胞內(nèi)鈣超載而實現(xiàn)的。

3 核酸、蛋白質(zhì)蒽合成的抑制

Akimoto等[15]研究表明，多柔比星誘導心肌特異性α-actioan表達明顯降低，體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)多柔比星能插入DNA并與c-myc基因上游增加子和拓撲異構酶Ⅰ相互作用，影響心肌基因轉錄水平表達。陳偉等[16]以RT-PCR方法對多柔比星心肌損傷H+-ATP酶β-亞基可抑制蛋白基因mRNA水平進行定量分析，表明H+-ATP酶催化亞基mRNA水平表達量的降低，從基因水平影響心臟能量代謝，可能是多柔比星所致心肌損傷的重要因素之一。生脈注射液可增加心肌糖原和核糖核酸的含量，顯著提高DNA的作用，改善缺血心肌的合成代謝，使心肌ATP含量增加，從而為缺血心肌收縮的能源和肌纖蛋白、肌凝蛋白的合成提供物質(zhì)基礎[17]。生脈可益氣養(yǎng)陰，治療氣陰兩虛癥。這些虛癥可能與染色體斷裂后形成的不正常結構——微核有關。研究發(fā)現(xiàn)，該方對環(huán)磷酰胺誘發(fā)的微核有抑制作用，可能對染色體起保護作用，使其免受損傷或促進損傷后修復[18]。

4 能量代謝障礙

線粒體在心肌細胞的能量代謝中起重要作用，能攝取鈣離子的速度很慢，但存儲量很大，是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+濃度的主要細胞器之一。Goormaghtigh等[19]發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物與線粒體膜上的心脂形成復合物，造成線粒體損傷，使NADH脫氫酶、細胞色素C氧化酶（CCO）及琥珀酸脫氫（SDH）的活性降低，使其氧化呼吸鏈受抑制，導致ATP的生成障礙。Calderone等[20]發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物抑制心肌的腺苷酸環(huán)化酶的活性，使心肌細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平降低，也在蒽環(huán)類藥物致心肌收縮力減弱中起一定作用。

5 小 結

綜上所述，蒽環(huán)類藥物心肌毒性作用主要與心肌細胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化和細胞內(nèi)鈣超載有一定關系，而生脈散、黃芪、川芎嗪、參麥、天保寧等能有效地清除氧自由基抗脂質(zhì)過氧化作用和調(diào)節(jié)鈣離子穩(wěn)定，形態(tài)學上顯著減輕蒽環(huán)類藥物所致心肌肌原纖維濁腫、溶解壞死、嗜酸性變與間質(zhì)水腫，從而保護蒽環(huán)類藥物所致心肌細胞中毒的保護作用。上述中藥作用范圍廣，毒副作用少。因此，其應用于臨床對抗蒽環(huán)類藥物的心肌毒性作用是安全可靠的，但其具體劑量的尺度掌握及用藥時間還有待于進一步研究（同時使用或提前應用亦或先用蒽環(huán)類藥物再用生脈散等中藥。但我們有理由相信，中藥及中藥制劑在防治蒽環(huán)類藥物所致心肌心肌損傷領域一定會有更為廣闊的應用前景。

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