史鳳磊 周 震

僵人綜合征證治淺析

史鳳磊1周 震2

通過診治臨床病例闡述僵人綜合征的發(fā)病機(jī)制、診治要點并淺述中醫(yī)辨治思路。認(rèn)為本病屬中醫(yī)學(xué)“痙證”、“瘛疭”范疇。辨證以虛為本，實為標(biāo)，陰血虧虛、筋燥失養(yǎng)為本虛，六氣、痰、瘀諸邪襲擾為標(biāo)實。治則以養(yǎng)血柔筋正源為主，祛邪清流為輔，以芍藥甘草湯為主方，據(jù)諸標(biāo)實邪氣合藥治療。

僵人綜合征 發(fā)病機(jī)制 中西醫(yī)辨治

1山東省青島市立醫(yī)院(青島266000)

2青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(青島266001)

僵人綜合征(stiff－man syndrome，SMS)是一種以不受意識控制的進(jìn)行性、波動性的中軸和近端肢體肌肉強(qiáng)直與痙攣僵硬為特點的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。常在應(yīng)激狀態(tài)如精神緊張、隨意運動以及聲覺、痛覺等體感刺激時出現(xiàn)癥狀或癥狀加重。肌電圖顯示連續(xù)的運動單元活動和間歇性反射性肌陣攣。本病于1956年由Moersch與Woltman首次發(fā)現(xiàn)并命名[1]，1989年Lorish提出至今仍有價值的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。本病較少見，至2005年國內(nèi)僅報道了125例病例[3]。我們臨床工作中收治的1例乳腺癌患者在住院期間突發(fā)SMS，經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療收到較好的療效。

1 病例資料

患者女性，56歲，因“右乳癌8年，全身疼痛、雙下肢活動不利2月”于2009年7月入院?；颊咝乇场⒓?、雙髖、膝關(guān)節(jié)等多處疼痛，雙下肢麻木、活動不利，痛觸覺減退，不能自主排尿，全身骨掃描示胸腰椎、肋骨、股骨干等多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤，腹部CT示多發(fā)肝轉(zhuǎn)移瘤。因患者為腫瘤晚期，予姑息對癥支持治療，美司康定止痛，香菇多糖、復(fù)方苦參注射液調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤。半月后患者開始突然反復(fù)發(fā)作四肢強(qiáng)直僵硬并胸腹部板緊感，多于靜脈針刺、情緒波動、噪聲刺激及疼痛加重時發(fā)作，睡眠時無發(fā)作，舌紅少苔，脈弦細(xì)。發(fā)作時全身疼痛加重，呼吸困難，胸腹部板緊感，臥位不能翻身，腰椎前凸，四肢屈曲僵硬不能拉伸，腹肌張力增高，每次發(fā)作持續(xù)30min以上，病理征陰性，皮肌反射陽性，予安定10mg肌注后可緩解，緩解后全身疲乏無力，大汗淋漓。風(fēng)濕免疫系列抗體、甲狀腺功能、血糖、顱腦MRI、腦電圖等均無異常，肌電圖示四肢放松狀態(tài)下大量持續(xù)性運動單位電位發(fā)放。應(yīng)用安定后肌電圖異常消失。符合Lorish的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，診斷為SMS。予安定5mg，每日3次口服后明顯緩解，但仍偶有間斷發(fā)作。因美司康定、安定同時服用且劑量較大，患者神志?；秀?，且擔(dān)心呼吸抑制，遂加用中藥治療，安定減量為2.5mg，每日3次口服。法擬養(yǎng)陰柔筋，緩急通絡(luò)。藥用芍藥甘草湯加味:赤白芍各30g，甘草20g，木瓜15g，伸筋草30g，雞血藤30g。水煎服，日1劑，分早晚2次服用。用藥半月后上述癥狀未再發(fā)作。

2 討論

2.1 發(fā)病機(jī)制 Meinckd等[4]通過SMS患者的藥理學(xué)實驗提出本病是由于腦干內(nèi)對控制軀干中軸和肢帶肌群張力起抑制作用的神經(jīng)功能障礙引起。1988年Solimena等[5]在患者血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)谷氨酸脫羧酶 (GAD)抗體，而認(rèn)為是自身免疫性疾病，目前GAD抗體已在60% ～70%SMS患者中得到證實，且安定治療有效可能就是對中樞神經(jīng)性兒茶酚胺能神經(jīng)元的抑制或γ－氨基丁酸能神經(jīng)元的激活。隨著研究觀察的深入，發(fā)現(xiàn)SMS患者中30%～60%伴發(fā)胰島素依賴型糖尿病，10%并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病，5%并發(fā)白癜風(fēng)以及重癥肌無力、惡性貧血等[6]，均提示有自身免疫性疾病基礎(chǔ)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)5% ～10%SMS伴發(fā)癌癥(多為女性，伴乳腺癌)，且證實有3例伴乳腺癌病人體內(nèi)存在抗amphiphysin(位于神經(jīng)元突觸前膜)抗體[7]，此抗體和GAD抗體很少共存于同一個體[8]。Butler發(fā)現(xiàn)伴發(fā)縱隔腫瘤的SMS患者存在Gephyrin抗體，Gephyrin是一種選擇性聚集于抑制性突觸的突觸后膜上的細(xì)胞溶質(zhì)蛋白[9]。部分乳腺癌和小細(xì)胞肺癌病人伴發(fā)SMS，amphiphysin抗體陽性，并在癌組織中表達(dá)，其中有半數(shù)病例用強(qiáng)的松龍及對腫瘤進(jìn)行治療后病情改善[7]。提示SMS可能為副腫瘤綜合征的一種表現(xiàn)。因此SMS發(fā)病可能是多因素多元化的，在多種疾病過程中伴發(fā)的一種臨床綜合征，目前共同觀點認(rèn)為它是一種自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) Lorish提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)至今仍有參考價值:(1)前驅(qū)期一過性的軀干僵直、痛性痙攣癥狀。(2)逐漸擴(kuò)展至肢體近端肌肉，出現(xiàn)行動不便及保持平衡困難。(3)脊柱因椎旁和腰部肌肉僵直成固定形態(tài)(多為脊柱前凸)。(4)突然的移動、噪音和情緒波動引起痙攣。(5)運動和感覺檢查無異常發(fā)現(xiàn)。(6)智力正常。(7)肌電圖檢查見持續(xù)運動單位電位，靜脈注射安定后立刻消失。(8)在血清和腦脊液中檢出高濃度抗GAD抗體或amphiphysin抗體。本文病例即據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)診斷成立。

2.3 藥物治療 治療原則為最大限度地控制僵硬和痙攣，提高患者的生活自理能力，避免過度鎮(zhèn)靜和其他不良反應(yīng)，防止并發(fā)癥，降低病死率。自Howard報道首次應(yīng)用安定取得滿意效果后，苯二氮類藥物已被廣泛應(yīng)用，劑量必須要個體化且逐漸增加，安定每日量15～100mg不等，亦可單獨使用氯硝西泮或與安定聯(lián)合使用，但往往由于過度鎮(zhèn)靜不能耐受大劑量治療而降低效果。如本病例因同時應(yīng)用嗎啡制劑限制了安定藥量不能過大導(dǎo)致病情控制不良。血漿置換與免疫調(diào)節(jié)治療也有較好療效，靜脈應(yīng)用免疫球蛋白、甲基強(qiáng)的松龍是其中最主要的方法。成人應(yīng)用免疫球蛋白總劑量2g/kg體質(zhì)量，可0.4g/(kg·d)或 1.0g/(kg·d)，每月 2 次，共 3 個月。效果可維持達(dá)1年[8]。甲基強(qiáng)的松龍采用500mg/d靜滴，5d以后改用口服100mg/d，逐漸減量至10mg/d，6周內(nèi)有穩(wěn)定療效者應(yīng)維持治療1年以上。亦可兩者同時應(yīng)用。血漿置換可作為靜脈應(yīng)用免疫球蛋白的替代療法，按25mg/kg體質(zhì)量于2周內(nèi)置換。有報道骨骼肌松弛藥巴氯芬(氯苯氨丁酸)鞘內(nèi)注射可迅速緩解重癥患者癥狀，但可能出現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭如呼吸抑制、尿崩癥及頻繁抽搐等嚴(yán)重不良反應(yīng)，且其半衰期短，突然停藥可誘發(fā)死亡[10]。其他如硫加賓和A型肉毒桿菌毒素亦用于SMS的治療。

2.4 中醫(yī)藥辨治思路 結(jié)合SMS的臨床表現(xiàn)，當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“痙證”、“瘛疭”范疇?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗菲啤爸T痙項強(qiáng)皆屬于濕”，“諸暴強(qiáng)直皆屬于風(fēng)”?！秱摗酚謴?fù)論“剛痙”、“柔痙”，于是后世醫(yī)家如孫思邈、朱肱成無己等均從風(fēng)寒濕等外因闡發(fā)致痙之由，至吳鞠通提出“六氣皆能致痙”?！度蚍健肥紫汝U發(fā)內(nèi)傷致痙的機(jī)理，謂“原其所由，多由亡血筋無所營，故邪得以襲之”?！毒霸廊珪くd證》篇則明確提出:“血液枯燥，所以筋攣”、“筋急者當(dāng)責(zé)其無血”、“凡屬陰虛血少之輩，不能養(yǎng)營筋脈，以致搐攣僵仆者，皆是此證”，認(rèn)為證屬筋脈之病，總由肝腎陰虛，精血虧損不能滋養(yǎng)經(jīng)筋所致，并說明病機(jī)“蓋謂肝邪之見，本由肝血之虛，肝血虛則燥氣乘之，而木從金化風(fēng)必隨之”?？虑佟秱畞硖K集》亦云“痙以狀命名，因血虛而筋急”、“凡痙之為病，因外邪傷筋者少，因血虛筋急者多”、“六氣為患，皆足以致痙，……不燥則不成痙矣”。且指出“痙之始也，本非正病，必夾雜于他病之中”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)SMS常與糖尿病、其他自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤等相關(guān)。

綜上所述本病辨證當(dāng)以虛為本，實為標(biāo)，陰血虧虛、筋燥失養(yǎng)為本虛，六氣、痰、瘀諸邪襲擾為標(biāo)實。針灸理療因可誘發(fā)肌痙攣致療效不佳，本例觀察中藥療效較好。治療以養(yǎng)血柔筋正源為主，祛邪清流為輔，源正流清則病得解。葉天士強(qiáng)調(diào)“攻病驅(qū)風(fēng)，皆劫氣傷陰，是為戒律。若攻風(fēng)劫痰，舍本求末矣”，柯琴亦謂“凡痙之為病……如誤作風(fēng)治，用辛散以助陽，則真陰愈虛，用燥劑以驅(qū)風(fēng)，則血液愈涸。虛而不補(bǔ)，不死何待”。故治以芍藥甘草湯為主方，據(jù)諸標(biāo)實邪氣加味合藥?！秱摗分幸延性摲骄徏苯獐d的記載:“腳攣急……更作芍藥甘草湯與之，其腳即伸”、“脛尚微拘急，重與芍藥甘草湯爾乃脛伸”，曹穎甫釋此方“一以達(dá)營分，和脾陽，使脾陽動而營陰通，則血能養(yǎng)筋而腳伸矣”。方中芍藥，血藥也，味酸苦，《本草備要》曰“補(bǔ)血，瀉肝，斂肝陰”;甘草，氣藥也，味甘，《別錄》謂其“溫中下氣，通經(jīng)脈，利血氣”。二藥酸斂甘補(bǔ)如葉天士云“酸能斂陰生津，甘藥可令津回，酸甘可化陰生液”，自然化陰生血，填補(bǔ)津液，濡養(yǎng)筋脈。《石室秘錄》云“筋乃肝之余，肝氣不順，筋乃縮急”，而白芍之苦又能瀉肝驅(qū)邪，緩急止痛。故二藥相伍可奏酸甘化陰，補(bǔ)虛和營，養(yǎng)血柔筋，緩急止痛之功。臨床中多白芍、赤芍同用，取赤芍活血之性，治久病入絡(luò)、血脈瘀滯不利之證，白芍和血養(yǎng)陰，療陰虧血少之證，有寓補(bǔ)于通之妙。二芍用量宜重不宜輕，尤其白芍一般30～90g之間，甘草12～30g之間?，F(xiàn)代藥理研究證實芍藥、甘草相伍，對橫紋肌、平滑肌痙攣，無論是中樞性或末梢性均有鎮(zhèn)靜作用，對機(jī)體或四肢橫紋肌攣急有效。還能增加腦和脊髓內(nèi)抑制性遞質(zhì)GABA含量，能改善肌張力，對神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控具有廣泛性、復(fù)雜性，并在高級和低級中樞層面均有影響，以高級中樞為主[11]。并且能顯著提高機(jī)體特異性和非特異性免疫功能，實驗顯示能顯著提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬百分率、吞噬指數(shù)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，溶血空斑及溶血素的形成[12]。這也間接說明了芍藥甘草湯治療SMS的藥理機(jī)制。

[1]Moersch F P，Woltman H W.Progressive fluctuating muscular rigidity and spasm(“stiff－man”syndrome):report of a case and some observations in 13 other cases[J].Mayo Clin Proc，1956，31(15):421 －427.

[2]Lorsih T R，Thorsteinsson G，Hoeard F M.Stiff－man syndrome updated[J].Mayo Clin Proc，1989，64:629 － 636.

[3]郭秀海，王玉平，賈建平，等.僵人綜合征及僵人疊加綜合征6例的臨床特點及丙種球蛋白療效觀察[J].中華神經(jīng)科雜志，2006，4(39):246－249.

[4]Meinck H M，Ricker K.Long standing“stiff－man”syndrome:a particular form of disseminated inflammatory CNC disease[J].J Neurol Neurosury Psychiatry，1987，50(3):1555 － 1557.

[5]Solimena M， Folli F，Denis－Donini S， et al.Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in a patienteith stiff－ man syndrome，epilepsy， and type Idiabetesmellitus[J].N Engl J Med， 1988， 318(16):1012－1020.

[6]Nicholas A P，Chatterjee A，Arnold M M，et al.Stiff－persons’syndrome associated with thymoma and subsequent myasthenia gravis[J].Muscle Nerve，1997，20:493 － 498.

[7]Folli F， Solimena M， Cofiell R， et al.Autoantibodies to a 128－kd synaptic protein in three women with the stiff－man syndrome and breast cancer[J].N Engl J Med，1993，328(8):546 － 551.

[8]Murinson B B.Stiff－ person syndrome[J].Neurologist， 2004， 10(3):131－137.

[9]Butler M H，Hayashi A，Ohkoshi N， et al.Autoimmunity to gephyrin in stiff－ man syndrome[J].Neuron，2000，26(2):307 － 312.

[10]Bardutzky J， Tronnier V， Schwab S， et al.Intrathecal baclofen for stiff－person syndrome:Life－threatening intermittent catheter leakage[J].Neurology，2003，60(12):1976 － 1978.

[11]田豐瑋，楊金蓉，鄧亞維，等.芍藥甘草湯對大鼠偏癱痙攣模型神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2009，18(2):251－252.

[12]石學(xué)魁，王雅賢，張曉莉，等.芍藥甘草湯免疫學(xué)研究[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2006，27(2):18 －20.

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