高艷霞 劉仲娟

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科 江西南昌 3300066)

目前在人類已發(fā)現(xiàn)8種IAPs:cIAP-1、cIAP-2、NAIP、XIAP、ILP-2、Surviv in、Bruce及Livin。IAP 是與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的分子,以IAP為靶點(diǎn)的基因治療倍受關(guān)注。

1 IAPs的結(jié)構(gòu)特征

IAPs蛋白主要有3個(gè)結(jié)構(gòu)域:(1)N末端桿狀病毒IAP重復(fù)子BIR(baculoviral inhibitor of apoptosis repeats)。人類IAPs一般包含1～3個(gè)BIR結(jié)構(gòu)[1],有高度保守性,與IAP抑制Caspase活性密切相關(guān),是IAP抑制凋亡所必需的,不同IAP的BIR作用也有所不同。(2)C末端環(huán)鋅指結(jié)構(gòu)(RING,ring zine-finger,RZF)[2],該區(qū)域有一連接IAPs的蛋白連接酶(E3),具泛素酶活性,能夠促進(jìn)Caspase蛋白的降解,參與凋亡抑制作用。(3)少數(shù)IAP存在Caspase募集結(jié)構(gòu)域(caspase recruitment domain,CARD)或泛肽結(jié)合域(ubiquitin-conjugating domain,UBC)。CARD結(jié)構(gòu)可能與IAP的功能特異及多樣性有關(guān);UBC結(jié)構(gòu)域是Bruce特有的結(jié)構(gòu)域,能夠加強(qiáng)其抑凋亡作用。

2 IAPs抑制凋亡的機(jī)制

IAP的抗凋亡作用主要是通過抑制激活Caspase蛋白酶,另外還存在其他抗凋亡途徑。

2.1 Caspase蛋白酶激活抑制抗凋亡途徑

直接或間接抑制Caspase或Procaspase:主要抑制Caspase的關(guān)鍵成員,某些IAP可直接抑制Caspase-3、7和9[3]。在死亡受體途徑中,IAP抑制Caspase-8對(duì)Procaspase-3活化過程中prodomain的去除[4],從而抑制核心蛋白酶Caspase-3而發(fā)揮凋亡抑制作用。在凋亡線粒體途徑中,則可直接結(jié)合Procaspase-9,從而阻止形成apoptosome復(fù)合物對(duì)Caspase-9的激活作用,也能直接與活化的Caspase-3結(jié)合,阻止Caspase-3前饋激活Procaspase-9。

2.2 非Caspase蛋白酶激活抑制抗凋亡途徑

激活TAK1／JNK1信號(hào)傳導(dǎo)途徑;通過腫瘤壞死因子TNF受體激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB,發(fā)揮抗凋亡作用,這兩種抗凋亡機(jī)制獨(dú)立于Caspase途徑。還可通過鈣離子結(jié)合蛋白和參與細(xì)胞周期調(diào)控(主要是Survivin)等途徑發(fā)揮抗凋亡作用。

3 IAPs在腫瘤治療方面的研究進(jìn)展

除了傳統(tǒng)的手術(shù)和放化療外,基因和免疫治療為腫瘤的治療提供了新途徑。以IAPs為靶點(diǎn)的腫瘤治療方法主要在沉默或抑制IAPs。

3.1 基因治療

應(yīng)用反義寡核苷酸技術(shù)和RNA、DNA干擾技術(shù)來干擾IAP的基因表達(dá),為腫瘤基因治療提供新的治療手段。

3.2 免疫治療

腫瘤細(xì)胞表達(dá)的某些IAP可以作為腫瘤抗原物質(zhì),在外周血中產(chǎn)生特異識(shí)別此IAP的抗體,可作為腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)。

3.3 IAP的抑制劑研究

Smac/DIABLO、HtrA2/Omi及XAF-1等IAPs拮抗劑也將成為腫瘤治療的新藥物。

[1]Hay BA.UnderStanding IAP function and regulation:a view from Drosophila[J].Cell Death&Differ,2000,7(11):1045～1056.

[2]Joazeiro CA,Weissman AM.RING finger proteins:mediators of ubiquitin ligase activity[J].Cell,2000,102(5):549～552.

[3]Roy N,Deveraux QL,Takashashi R,et al.The c-IAP-1 and c-IAP-2 proteins are direct inhibitors of specific caspases[J].EMBO J,1997,16(23):6914～6925.

[4]Deveraux QL,Roy N,Stennicke HR,et al.IAPs block apoptosis events induced by caspase-8 and cytochrome c by direct inhibition of distinct caspases[J].EMBO J,1998,17(8):2215～2223.