李桂偉 劉新橋

紅花黃色素治療冠心病研究進(jìn)展

李桂偉 劉新橋

冠心病 紅花黃色素 研究進(jìn)展 綜述

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(天津300193)

紅花活血化瘀類(lèi)中藥，其有效成分紅花黃色素(safflow yellow，SY)屬水溶性黃酮中查爾酮類(lèi)物質(zhì)，具有改善心肌供血，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制血栓形成、抗氧化、降血壓、降血脂、抑制免疫等多種藥理作用。臨床上被大量應(yīng)用于冠心病心絞痛的治療?，F(xiàn)將SY治療冠心病的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究

1.1 對(duì)缺血心肌組織和細(xì)胞的保護(hù)作用 紅花的提取物可保護(hù)缺血心肌，增加冠脈血流，改善心肌能量代謝，改善心功能。王天等[1]結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支造成急性心肌缺血模型，觀察到SY明顯減少大鼠心肌梗死面積，顯著提高血清一氧化氮合酶(NOS)，活性，明顯增加一氧化氮(NO)、6－酮－前列腺素F1α的量，顯著降低血清心肌肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、血栓素B2及AngⅡ水平，增加心肌供血供氧，對(duì)急性缺血心肌具有保護(hù)作用。吳偉等[2]研究顯示，SY可明顯抑制異丙腎上腺素誘發(fā)的大鼠心肌缺血導(dǎo)致的心肌組織丙二醛、血漿脂肪酸水平升高及心肌三磷酸腺苷量的降低。王福青等[3]通過(guò)對(duì)缺血再灌注大鼠心肌模型的研究顯示，SY通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶→蛋白激酶B→內(nèi)皮NOS途徑，影響心肌蛋白的表達(dá)，對(duì)心肌缺血再灌注有一定保護(hù)作用。金鳴等[4]研究結(jié)果顯示SY反復(fù)給藥可明顯緩解異丙腎上腺素多次注射致心肌缺血大鼠左心室舒張末期壓的上升，且該藥可緩解上述心肌缺血大鼠心室內(nèi)壓最大變化率、心室峰壓、發(fā)展壓、心肌收縮成分縮短速度、心室峰壓×心率等指標(biāo)下降趨勢(shì)，表明SY可緩解心肌缺血大鼠心功能的下降。

線粒體被認(rèn)為是發(fā)生氧化損傷和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的重要環(huán)節(jié)，也是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變形成和發(fā)展的重要因素[5]。樸永哲等[6]發(fā)現(xiàn)SY可減少大鼠低灌流離體心臟乳酸脫氫酶漏出，緩解心室肌組織ATP含量下降及其超微結(jié)構(gòu)的損傷，緩解大鼠心肌線粒體混懸液中線粒體的腫脹及其膜流動(dòng)性下降，改善大鼠心肌能量代謝，進(jìn)而緩解心肌缺氧性損傷。歐芹等[7]研究表明，SY可以通過(guò)改善線粒體膜磷脂的組成，降低磷脂酶A2(PLA2)的活性，保護(hù)線粒體。丙二醛含量是反應(yīng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化程度較靈敏的指標(biāo)，吳偉等[8]實(shí)驗(yàn)顯示羥基紅花黃色素A(HSYA)可以明顯減輕離體大鼠心肌線粒體腫脹，緩解膜流動(dòng)性下降及抑制羥自由基誘導(dǎo)下線粒體產(chǎn)生的丙二醛升高。

內(nèi)皮細(xì)胞可以合成、釋放多種生物活性物質(zhì)如內(nèi)皮素、NO等，參與血管、循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，許多心血管疾病都與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂有密切關(guān)系[9]。1993年Ross提出內(nèi)皮功能障礙概念，比較深入認(rèn)識(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)的功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素(ET)與NO的失衡在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。NO是最主要的血管舒張因子，而ET是迄今所知的最強(qiáng)有力的血管收縮因子。研究證明，高血壓和內(nèi)皮功能障礙呈正相關(guān)，二者相互影響。Song Yan等[10]發(fā)現(xiàn)在低氧狀態(tài)下HSYA對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有增殖作用，并具時(shí)間和濃度依賴(lài)性。張嶺等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在常氧和低氧兩種條件下，HSYA均具有促VEC增殖作用，且在低氧狀態(tài)下更為明顯，具時(shí)間和濃度依賴(lài)性。其促VEC增殖作用可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)或VEGF受體相關(guān)。

心肌缺血再灌注時(shí)，心肌細(xì)胞膜ET受體密度增加，心肌和冠狀動(dòng)脈對(duì)內(nèi)皮素反應(yīng)性增強(qiáng)。研究顯示ET可能參與心肌缺血再灌注損傷的發(fā)病過(guò)程。李欣志等[12]發(fā)現(xiàn)HSYA可以通過(guò)抑制ET的釋放，增加心肌血流量，升高冠狀靜脈竇血氧含量，改善心肌氧代謝，抑制心肌缺血損傷。

1.2 抗氧化作用 氧化應(yīng)激致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制可能為通過(guò)氧化作用，誘導(dǎo)血管基因表達(dá)，促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖，多方面參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[13]。動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的氧自由基，使體內(nèi)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，致使動(dòng)脈粥樣硬化形成[14]。金鳴等[15]發(fā)現(xiàn)SY抑制羥自由基引發(fā)的紅細(xì)胞破裂呈明顯的量效關(guān)系，證實(shí)了SY可以通過(guò)抗氧化應(yīng)激達(dá)到防治冠心病的目的。在許多循環(huán)障礙疾病缺血再灌注及炎癥反應(yīng)等過(guò)程中，氧自由基清除系統(tǒng)功能降低或喪失，但生成系統(tǒng)活性卻增強(qiáng)，氧自由基大量產(chǎn)生與急劇堆積，造成細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化，使膜電位不穩(wěn)定，觸發(fā)嚴(yán)重的心律失常。單宏麗等[16]采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，觀察到SY可使豚鼠單個(gè)心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程明顯延長(zhǎng)，能增加內(nèi)向L2型鈣電流;同時(shí)使外源氧自由基對(duì)豚鼠單個(gè)心室肌細(xì)胞L2型鈣電流的抑制作用得以改善。金鳴等[17]研究表明，SY可清除羥自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)細(xì)胞膜，減輕心肌缺血再灌注損傷，具有心肌保護(hù)作用。

1.3 抑制血管平滑肌增殖作用 血管平滑肌增殖是引起高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和血管成型術(shù)再狹窄等心血管疾病的主要發(fā)病機(jī)理。陸梁等[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)提出SY可能是通過(guò)抑制酪氨酸蛋白激酶和磷脂依賴(lài)性蛋白激酶依賴(lài)的絲裂原激活蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮其抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖的作用。NF－κB是普遍存在于細(xì)胞漿中的一種快反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子，它的激活是VSMC的必經(jīng)和始動(dòng)環(huán)節(jié)。丘志眷等[19]證明SY能下調(diào)NF－κB的活性，以阻斷VSMC的增殖。

1.4 抗凝血，抑制血栓形成 血小板活化后通過(guò)介導(dǎo)血栓形成和炎癥反應(yīng)參與冠心病的發(fā)生、發(fā)展的不同病理生理階段。抑制血小板的聚集與釋放、抑制凝血酶系統(tǒng)、激活抗凝及纖溶酶系統(tǒng)等均可以抑制血栓形成。金鳴等[20]研究發(fā)現(xiàn)SY為一新型的血小板激活因子受體拮抗劑，具有抗凝和抑制血栓形成的作用。臧寶霞等[21]通過(guò)取家兔和大鼠動(dòng)脈血體外研究發(fā)現(xiàn)，HSYA對(duì)二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集具有明顯的抑制作用，提示HSYA為血小板激活因子受體拮抗劑，其拮抗血小板活化因子的作用為HSYA抗血栓作用的機(jī)制之一。金鳴等[22]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn) 479.6～1918.3μmol/L的 HSYA可抑制血小板活化因子誘發(fā)的家兔血小板黏附;280～1320μmol/L的HSYA可抑制5－羥色胺釋放;6.29～201.2μmol/L的HSYA可抑制血小板內(nèi)游離Ca2+濃度的升高，以上作用均呈明顯的量效關(guān)系，表明SY通過(guò)抑制血小板黏附、釋放及血小板內(nèi)游離Ca2+濃度升高而使血小板活化受到抑制，緩解血栓形成、炎癥反應(yīng)發(fā)生等病理變化，從而減輕血液循環(huán)障礙。張建初等[23]發(fā)現(xiàn)，SY可以通過(guò)抑制缺氧復(fù)氧條件下P選擇素 (Ps)及細(xì)胞間黏附分子－1的過(guò)度表達(dá)，從而保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制血栓的發(fā)生發(fā)展，更好地防治冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病。

1.5 對(duì)血脂的影響 大量研究表明，SY具有良好的降脂作用。沈琳等[24]報(bào)道，SY可明顯降低實(shí)驗(yàn)性高脂動(dòng)物模型的血清總膽固醇水平，明顯提高高密度脂蛋白膽固醇。

2 治療冠心病心絞痛的臨床研究

由于上述幾方面的藥理作用與冠心病心絞痛的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，因此SY大量應(yīng)用于該病的治療。目前諸多臨床研究驗(yàn)證了其良好的治療效果，并試圖從不同角度探索其作用機(jī)理。楊娟等[25]收集4個(gè)多中心臨床試驗(yàn)資料，對(duì)注射用SY在大樣本、扣除多中心療效變異時(shí)，治療穩(wěn)定型勞累性心絞痛不同癥狀的有效性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，SY治療穩(wěn)定型勞累性心絞痛的療效均優(yōu)于對(duì)照組，包括胸痛療效、胸悶療效、心悸療效、癥狀綜合療效和癥狀總積分下降值。單項(xiàng)癥狀胸痛、胸悶、心悸改善的有效率分別為60%、77.7%、73.0%，癥狀綜合療效有效率為81.7%。失效安全數(shù)分析顯示結(jié)果可靠。麻莉[26]發(fā)現(xiàn)SY對(duì)不同中醫(yī)證型的冠心病心絞痛均有治療作用，對(duì)痰阻心脈型和心血瘀阻型效果最明顯?？芮飷?ài)等[27]用注射用SY治療穩(wěn)定型勞累性心絞痛心血瘀阻證患者360例，結(jié)果表明注射用SY組心絞痛、心電圖及中醫(yī)證候療效均明顯優(yōu)于香丹注射液組。李禎等[28]研究紅花注射液對(duì)冠心病患者紅細(xì)胞流變性的影響，發(fā)現(xiàn)冠心病患者NO含量及其合酶活性降低，可能是冠心病的發(fā)病原因之一。用紅花注射液治療冠心病治療效果較好，其機(jī)制可能是提升NOS活性，增加NO釋放，從而改善微循環(huán)障礙。劉愛(ài)國(guó)等[29]研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)作期血漿神經(jīng)肽Y(NPY)水平明顯高于正常對(duì)照組，靜脈應(yīng)用SY治療組與常規(guī)治療組血漿NPY水平均下降，以SY組為著，說(shuō)明SY能有效減少心肌缺血缺氧及血小板聚集引起的NPY釋放，擴(kuò)張冠脈，對(duì)病情改善有重要意義。李翠芳[30]觀察41例心絞痛患者應(yīng)用紅花注射液治療后，其心絞痛癥狀緩解，心電圖表現(xiàn)改善，同時(shí)血漿谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和過(guò)氧化物歧化酶活性升高，血漿丙二醛含量降低;認(rèn)為紅花注射液對(duì)心絞痛患者的治療作用可能與其促進(jìn)機(jī)體氧自由基的清除有關(guān)。李利明等[31]報(bào)告以紅花注射液治療72例冠心病心絞痛，總有效率91%，明顯高于對(duì)照組的69%。張瓊等[32]實(shí)驗(yàn)選擇每周心絞痛發(fā)作2次以上的Ⅰ～Ⅲ級(jí)穩(wěn)定型勞累性心絞痛患者784例，采用SY凍干粉針劑(80mg)與SY液(160mg)治療，結(jié)果表明，SY不僅減少胸痛發(fā)作次數(shù)，持續(xù)時(shí)間，疼痛程度，而且顯著降低膽固醇、甘油三酯。沈琳等[24]用注射用SY治療冠心病心絞痛(心血瘀阻型)48例，隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組各24例，分別滴注注射用SY和香丹注射液。結(jié)論為兩者在改善冠心病心絞痛病情上療效類(lèi)似。張繼明等[33]觀察用注射用SY治療冠心病心絞痛(心血瘀阻型)90例，并與香丹注射作對(duì)照比較。數(shù)據(jù)顯示治療組療效略?xún)?yōu)于對(duì)照組，且本藥具有安全可靠、無(wú)過(guò)敏及不良反應(yīng)、起效快、療程短的特點(diǎn)，是適用于治療冠心病心絞痛的有效藥物。葉武等[34]報(bào)道，用SY注射液治療冠心病心絞痛150例，中醫(yī)辨證為心血瘀阻型。結(jié)果顯示SY注射液與復(fù)方丹參注射液同樣有緩解或減輕冠心病患者臨床癥狀和改善心電圖缺血波形的功效，并具有療效好、安全可靠的特點(diǎn)。

綜上所述，SY具有活血化瘀通經(jīng)之功效，對(duì)冠心病、高血壓、腦梗死等有療效，并具有抑制免疫、抗炎等廣泛作用[35]。目前對(duì)SY在心血管方面的報(bào)道較多，且趨于從分子角度闡明其作用機(jī)制，并以此進(jìn)行更深入的開(kāi)發(fā)研究，不僅為臨床治療各種心腦血管疾病提供了充足的理論依據(jù)，而且具有良好的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)效益。

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