汪園明

（杭州九源基因工程有限公司，浙江杭州 310018）

與藥物藥效和毒性的基因差異相比，人們對它們存在的個體差異的潛在原因的發(fā)現(xiàn)在不斷認(rèn)識和深化“個體對藥物反映的分子水平存在差異”這一概念的過程中越來越多。以此為基礎(chǔ)，藥物基因組學(xué)逐步興起并迅速發(fā)展。本文對藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展綜述如下：

1 藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容

1.1 藥物代謝

在藥物代謝酶譜系方面，人類超過30個，同時，幾乎所有的譜系都產(chǎn)生了遺傳變異，并且相當(dāng)一部分遺傳變異可以轉(zhuǎn)譯為被編碼蛋白的功能改變。對于最易發(fā)生顯著性個體差異的CYP450 酶系來說，目前，已經(jīng)有53個CYP 基因和24個假基因被發(fā)現(xiàn)，還發(fā)現(xiàn)了若干遺傳多態(tài)性酶，例如CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E。 此外，還發(fā)現(xiàn)了基因差異會影響藥物療效和不良反應(yīng)的藥物代謝酶，如：TPMT，即硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶；NAT，即N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶；GST，即谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶等參與代謝的催化藥物結(jié)合的酶。其中，CYP2C19 中有缺陷的等位基因已經(jīng)確定了6 種，一旦CYP2C19 的多態(tài)性基因存在于個體基因中，那么血藥濃度會隨著代謝奧美拉唑而升高。如果CYP2C19 第5 外顯子上的單個基因突變（A→G）往往導(dǎo)致對于甲妥因、環(huán)己巴比妥等的敏感度提高，也就是說其功能喪失。對于TPMT 基因，它具有的等位基因的變異體超過4 種，使得藥物代謝呈現(xiàn)出多樣性。高TPMT 活力的人占89.00%，中等活力的人占11.00%，極低活力或者缺失的人占0.33%（數(shù)據(jù)來自《中國醫(yī)藥報》）。TPMP 是治療白血病的6-巰基嘌呤的主要代謝酶，因而，為了保證血藥濃度與治療要求相符合，并避免藥物中毒情況的產(chǎn)生，藥物劑量的調(diào)整便是以治療時的TPMP 的活性為依據(jù)的。

1.2 藥物轉(zhuǎn)運蛋白

在對多種藥物的吸收、分布、排泄的調(diào)節(jié)方面，轉(zhuǎn)運蛋白的作用至關(guān)重要。目前，最廣泛研究的涉及藥物特性和療效的轉(zhuǎn)運蛋白便是膜轉(zhuǎn)運蛋白中三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合序列盒譜系的成員，其中的P-糖蛋白的編碼便是由人類ABCB1基因進(jìn)行的。通過依賴能量，P-糖蛋白泵出細(xì)胞內(nèi)的膽紅素、幾種抗癌藥物、強心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、1 型人類免疫缺陷病毒（HIV-1）蛋白酶抑制劑和多種其他藥物等底物，這是P-糖蛋白的主要功能。

P-糖蛋白在許多正常組織中表達(dá)，提示它對生物異源物質(zhì)和代謝產(chǎn)物排入尿液、膽汁及腸腔起作用。在血-腦屏障中，脈絡(luò)叢中的P-糖蛋白限制多種藥物在腦中蓄積，這些藥物包括地高辛、伊維菌素、長春堿、地塞米松、環(huán)孢素、多潘立酮及洛哌丁胺。外顯子26（3435C→T）上的一個同義單核苷酸多態(tài)性（即一個不改變被編碼氨基酸的單核苷酸多態(tài)性）與十二指腸內(nèi)P-糖蛋白的易變表達(dá)相關(guān)；在T 等位基因純合子患者中，十二指腸中P-糖蛋白的表達(dá)低于CC 基因型患者的一半。3435C 純合子者的CD56+自然殺傷細(xì)胞顯示，P-糖蛋白的作用底物羅丹明出現(xiàn)先體外后體內(nèi)潴留的顯著降低（即P-糖蛋白功能較強）。另一個P-糖蛋白的作用底物地高辛在3435TT 基因型者中有較高的生物利用度。正如許多藥物遺傳學(xué)特性所經(jīng)常見到的那樣，3435C→T 單核苷酸多態(tài)性的發(fā)生率存在相當(dāng)大的人種變異。

2 藥物基因組學(xué)應(yīng)用

2.1 藥物基因組學(xué)與新藥研發(fā)

在藥物基因組學(xué)中，對功能基因的分類是以藥物效應(yīng)的不同為依據(jù)的，以先進(jìn)的生物信息學(xué)為手段，以人類基因組計劃的研究結(jié)果、DNA 陣列技術(shù)、高通量篩選技術(shù)為支撐，從而使新藥的開發(fā)速度大為提高。通過研究藥物基因組學(xué)，更多更有效的藥物靶標(biāo)為新藥的研制提供了更多的新化學(xué)實體在新藥臨床研究中參與到其中。在選擇臨床受試對象時以基因特性為依據(jù)，使一些原認(rèn)為無效的藥物重新成為臨床實驗的對象，而那些由于毒性反應(yīng)較大而被淘汰或減少的藥物也會根據(jù)不同的基因而重新使用。

此外，對相應(yīng)基因型作用最好的藥物便可以很快地篩選出來，從而不再使受試者服用低效、無效、甚至有毒的藥物，使臨床試驗的風(fēng)險得到了極大的降低，因為在受試藥品和特定基因之間的關(guān)系已經(jīng)建立了。研發(fā)藥物的個性化是未來制藥業(yè)發(fā)展的一個方向，也就是說，在進(jìn)行藥物的設(shè)計時以基因特性為依據(jù)進(jìn)行劃分，甚至是針對每一個人，然而作用的靶位和作用的個體才是真正的藥物作用的專一性。

2.2 藥物基因組學(xué)與臨床合理用藥

目前，藥代學(xué)原理和患者生理指標(biāo)參數(shù)是判斷合理用藥的依據(jù)，在制訂個體化的治療方案時，以公式計算為依據(jù)對藥物劑量和給藥間隔進(jìn)行調(diào)整，對于血藥濃度與藥效一致，這種方法是極為實用的，然而，如果患者不一致，那么便不再適用。產(chǎn)生這種情況是由藥物相關(guān)基因的多態(tài)性和患者個體基因的差異導(dǎo)致的，因而在考慮問題時要從藥物基因組學(xué)為出發(fā)點。在基于藥物基因組學(xué)的藥物靶向治療中，為患者開的處方是以患者的基因特異性為依據(jù)的，即根據(jù)患者的個體特點進(jìn)行給藥，不僅使藥物的有效性最大程度地增加，還使藥物不良反應(yīng)最大程度地減少了，既使醫(yī)療費用得到了節(jié)約，還使臨床合理用藥的最終目標(biāo)得以實現(xiàn)。

高通量、高靈敏度、高特異性的基因檢測技術(shù)是實現(xiàn)在臨床上應(yīng)用藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)和重要前提。目前，SNP 是分析藥物反應(yīng)性相關(guān)基因關(guān)聯(lián)的主要工具。美國食品和藥品管理局早在2004年12月就批準(zhǔn)了第一個以遺傳學(xué)檢驗法為主的實驗室。 檢測CYP2D6 的基因變異是“Amplichip 細(xì)胞色素P450 基因分型試驗”的檢驗方法的主要目的。目前，該基因的某些變異與患者對某些藥物的反應(yīng)速度具有關(guān)聯(lián)性已經(jīng)被證實了，通常，對于代謝快的患者，應(yīng)該對其使用大藥量，對于代謝慢的患者應(yīng)該使用小藥量。在檢測中，患者的β受體阻滯劑、一些抗抑郁藥、抗精神病藥和化療藥物等與CYP2D6 相關(guān)的代謝能力被掌握，以便對臨床藥量更好地掌握。目前，抗腫瘤藥物是主要的運用于臨床的以藥物基因組學(xué)的靶向性為基礎(chǔ)的藥物，其他藥物還非常少。

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