許昌林，金 杰，趙成和

（吉林省延吉市西羅亞眼科中心，吉林延吉 133002）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)的眼部微血管病變，其病情加重時(shí)毛細(xì)血管閉塞而導(dǎo)致視網(wǎng)膜處于缺血狀態(tài)，同時(shí)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）產(chǎn)生增多[1]。 VEGF 為一種內(nèi)皮細(xì)胞選擇性促有絲分裂原，是引起血管滲漏和血管新生一系列連續(xù)反應(yīng)的關(guān)鍵因子[2]。VEGF在正常的視網(wǎng)膜組織中呈低表達(dá)，但是增生期DR和非增生期DR中VEGF的表達(dá)均增加[3]。VEGF可破壞視網(wǎng)膜內(nèi)層內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接而視網(wǎng)膜的通透性增加，視網(wǎng)膜血管滲漏，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retina barrier，BRB）破壞和新生血管形成，最后可致視網(wǎng)膜脫離[4]。貝伐單抗（Bevacizumab，商品名：Avastin），是VEGF的全長(zhǎng)單克隆抗體，對(duì)人VEGF的所有亞型都具有特異性親和力，能結(jié)合和阻斷所有VEGF的異構(gòu)體，2004年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)為治療結(jié)腸癌的藥物。自2005年，Rosenfeld等用于年齡相關(guān)性黃斑病變以來(lái)[5]，Bevacizumab在眼科各領(lǐng)域，尤以新生血管性疾病的研究及應(yīng)用在全世界范圍活躍進(jìn)行。本文就Bevacizumab在糖尿病視網(wǎng)膜病變治療中的應(yīng)用作一簡(jiǎn)述。

1 糖尿病黃斑水腫的治療

在發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病性黃斑水腫是引起視力下降的首要原因，在糖尿病患者中約10%發(fā)生，糖尿病史20年以上者高達(dá)29%[6]。其病因?yàn)橐暰W(wǎng)膜色素上皮和血管內(nèi)皮之間的BRB破壞而血管通透性增加所致[7]。糖尿病性黃斑水腫作為DR常見(jiàn)的病理改變，在增殖期與非增殖期均會(huì)發(fā)生[8]。Ozkiris[9]報(bào)道，糖尿病黃斑水腫患者玻璃體腔注射Bevacizumab時(shí)黃斑中心厚度較注射前平均減少33%，并可提高視力。Jeong等[10]的研究表明，Bevacizumab對(duì)各種類型的黃斑水腫均可有效地減少黃斑中心厚度，其中囊樣及漿液性水腫相對(duì)于彌漫性水腫的療效更顯著。Bevacizumab對(duì)于糖尿病彌漫性黃斑水腫，可有效地提高視力和減少黃斑中心厚度，但為保持療效，建議1年至少需要注射3次[11]。Minnella等[12]認(rèn)為，Bevacizumab通過(guò)重構(gòu)新生血管內(nèi)側(cè)的BRB而減少新生血管的滲漏。對(duì)于頑固性糖尿病黃斑水腫如激光光凝和玻璃體注射激素治療無(wú)效的患者，Bevacizumab也有一定的療效[13]。然而研究中發(fā)現(xiàn)，黃斑缺血較重的病例注射后療效明顯不如黃斑缺血不明顯的病例。所以，注射前通過(guò)眼底熒光血管造影了解黃斑部缺血程度，對(duì)預(yù)后療效判明很重要[14]。

2 dR增殖期的治療

DR增殖期玻璃體出血或白內(nèi)障等屈光介質(zhì)混濁以及有前房出血的新生血管性青光眼或角膜水腫等病情下，很難或不能施行全視網(wǎng)膜光凝（panretinal photocoagulation，PRP）治療。如病情持續(xù)進(jìn)展，纖維血管增殖和虹膜新生血管等并發(fā)癥加重而預(yù)后視力很差。此時(shí)亟需替代或輔助激光或手術(shù)治療的措施。Spaide等[1]報(bào)道2例都為增生性DR患者引起玻璃體出血，并有局限牽引性視網(wǎng)膜脫離，未涉及黃斑。PRP治療無(wú)效，予以1.25 mg Bevacizumab玻璃體內(nèi)注射后，視力顯著提高，視網(wǎng)膜新生血管明顯衰退，玻璃體出血完全消退，牽引性視網(wǎng)膜脫離大小沒(méi)有改變。Chang等[15]的報(bào)道指出，對(duì)19例20 眼的增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變者注射Bevacizumab，注射1周后10 眼中新生血管完全消退；在注射4周后通過(guò)眼底熒光血管造影觀察，除1 眼外，9 眼中均消退了有滲漏的活動(dòng)性新生血管并視力顯著提高；但發(fā)現(xiàn)在注射8周以后新生血管逐漸再生。其他研究也表明，Bevacizumab 注射以后其療效持續(xù)12周左右，此后需再注射才能有效控制病情[16]。

3 與激光光凝并用

目前，眼底激光光凝已成為治療單純性DR和預(yù)防新生血管最主要的治療方法[17]。在接受PRP的不少患者中，因新生血管持續(xù)再生或復(fù)發(fā)而需追加光凝，還有4.5%左右因玻璃體出血而最終接受玻璃體切割術(shù)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，在施行PRP治療前，玻璃體腔注射Bevacizumab對(duì)減小新生血管區(qū)域和玻璃體出血的吸收均有效，能提高PRP治療的安全性和有效性，可以將并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降到最低[11]。此外，在PRP治療后新生血管持續(xù)再生時(shí)，Bevacizumab的注射對(duì)病情的控制很有效[19]。Choi等[20]報(bào)道，在高危增殖性DR治療中Bevacizumab注射1周后施行的PRP治療組較單獨(dú)施行PRP治療組在前3個(gè)月提高視力及新生血管消退、抑制黃斑水腫、術(shù)后玻璃體出血等各方面均療效更顯著，但是在第6個(gè)月時(shí)，兩組表現(xiàn)無(wú)明顯差異，表明各研究中Bevacizumab 的療效持續(xù)時(shí)間略有不同，但單次注射療效很難持續(xù)至6個(gè)月。

4 玻璃體切割術(shù)前應(yīng)用

目前玻璃體切割術(shù)是治療增殖期DR的有效方法，可清除玻璃體積血，解除玻璃體視網(wǎng)膜牽拉，去除內(nèi)界膜，并可復(fù)位脫離的視網(wǎng)膜，加以施行激光光凝，從而維持和提高DR患者的視力；但是沒(méi)有完全性玻璃體后脫離的DR患者，通過(guò)玻璃體手術(shù)清除玻璃體皮質(zhì)和后界膜難度高、并發(fā)癥多，費(fèi)用也較高。玻璃體出血是增殖性DR玻璃體切割術(shù)后出現(xiàn)的最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，因術(shù)者不同發(fā)生率在12%～63%之間[21]。目前的藥物性玻璃體切除術(shù)多數(shù)以曲安奈德術(shù)中輔助，但是在玻璃體腔內(nèi)注射后其形成白色小團(tuán)或沉著于黃斑部而影響術(shù)后眼底觀察和施行激光光凝術(shù)[22]，但Bevacizumab是無(wú)色透明而玻璃體腔內(nèi)注射后眼底觀察不會(huì)受影響。在Rizzo等[23]的研究中，在22眼玻璃體手術(shù)前注射Bevacizumab病例中因新生血管顯著消退而簡(jiǎn)化手術(shù)并縮短時(shí)間，平均手術(shù)時(shí)間為57 min，未注射Bevacizumab群的平均手術(shù)時(shí)間為83 min。還有研究表明，玻璃體切割術(shù)前使用Bevacizumab，術(shù)中易除去纖維血管增殖膜，明顯減少玻璃體出血等并發(fā)癥而顯著提高術(shù)后視力[14]。在注射Bevacizumab時(shí)機(jī)方面雖有些爭(zhēng)議，但大多在術(shù)前3～14d注射，取得了較滿意的療效[24-25]。

5 展望

DR是目前世界范圍內(nèi)致盲的主要病因之一。在我國(guó)，隨著糖尿病患者的增多，DR發(fā)病趨勢(shì)也逐年上升，已成為眾多學(xué)者及公共衛(wèi)生關(guān)注的焦點(diǎn)之一。DR治療目前主要有藥物治療、玻璃體切割術(shù)、激光治療等3種方式。目前DR治療中激光光凝的有效性已普遍認(rèn)可。然而激光光凝本身是對(duì)視網(wǎng)膜組織的破壞過(guò)程，術(shù)中誘發(fā)疼痛，術(shù)后可出現(xiàn)周邊視野缺損、黃斑水腫、玻璃體出血等并發(fā)癥[26]。近年來(lái)，隨著DR發(fā)病機(jī)制的深入研究，為藥物的臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)，使藥物治療成為目前DR臨床治療的焦點(diǎn)。其中Bevacizumab在DR治療中因療效顯著和價(jià)格低廉而備受國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者的關(guān)注。目前，該藥雖未批準(zhǔn)上市用于玻璃體腔注射，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)研究中已證實(shí)其明顯的治療作用。藥物相關(guān)的全身副作用有血壓升高、短暫性缺血發(fā)作、腦血管意外等，眼部副作用有感染、葡萄膜炎、白內(nèi)障進(jìn)展、急性視力喪失、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜下出血、色素上皮撕裂、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等，但這些副作用的發(fā)病率均很低[27]。因糖尿病患者較非糖尿病患者免疫力相對(duì)低下而注射Bevacizumab時(shí)應(yīng)格外注意眼內(nèi)炎發(fā)生。PACORES（Pan-American Collaborative Retina Studygroup）發(fā)表的安全性報(bào)告中指出，玻璃體腔內(nèi)注射Bevacizumab后12個(gè)月未發(fā)現(xiàn)有意義的術(shù)后合并癥，認(rèn)為是比較安全可行的治療手段[28]；而且目前大多數(shù)研究也支持術(shù)式比較安全的上述觀點(diǎn)。

綜上所述，Bevacizumab在DR治療中具有廣闊的應(yīng)用前景，但目前尚無(wú)給藥最佳時(shí)機(jī)和最佳劑量的確切標(biāo)準(zhǔn)，還有對(duì)再次給藥的療效判斷以及間隔時(shí)間，對(duì)藥物長(zhǎng)期療效以及安全性等各方面的研究也較缺乏。今后需長(zhǎng)期大樣本資料的隨訪，以對(duì)其安全性作出更精確的判斷；通過(guò)實(shí)驗(yàn)及臨床的深入研究，探明和解決臨床中出現(xiàn)的問(wèn)題。

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