薛松維 北京市朝陽區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 心內(nèi)科主任醫(yī)師

2010年初，期盼已久的ACCORD研究(控制糖尿病患者心血管風(fēng)險行動)在第59屆美國心臟病學(xué)會(ACC)年會公布其結(jié)果。該研究由美國和加拿大等77個醫(yī)學(xué)中心參與，目的是觀察高血壓合并糖尿病患者強化降壓(收縮壓降至120mmHg)時的影響。研究結(jié)果出人意料，強化降壓在減少非致死性心臟事件、腦卒中及心血管病死亡方面并無明顯效果。雖然如此，但并未改變降壓要達到控制目標(biāo)水平這一專家共識。因此，聯(lián)合用藥仍然是控制高血壓主要手段，只不過需要更加優(yōu)化的降壓方案。

不可否認生活方式的干預(yù)、非藥物治療的堅持是血壓控制達標(biāo)的基礎(chǔ)，但絕大多數(shù)高血壓患者必須用藥物治療，并且是兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用。有資料顯示，只有29%的高血壓患者可以用單一藥物控制，需兩種降壓藥聯(lián)合應(yīng)用控制血壓者達44%，而27%的高血壓患者需要三種或以上藥物聯(lián)合方能達到控制目的。也就是說，高達71%的高血壓需要聯(lián)合用藥才能奏效。美國JNC 7(美國預(yù)防、檢測、評價和治療高血壓的全國聯(lián)合委員會第7次報告)中提出，只要收縮壓超過正常上限20mmHg，舒張壓超過正常上限10mmHg，在開始治療時就應(yīng)該聯(lián)合兩種抗高血壓藥物。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中只要是糖尿病合并高血壓必須聯(lián)合兩到三種抗高血壓藥物，此時控制血壓甚至比控制血糖還要重要。

一、聯(lián)合用藥應(yīng)從小劑量開始

我們推薦小劑量聯(lián)合用藥，不主張單一制劑盲目加量。例如，為了控制血壓達標(biāo)可采用以下兩種方法實現(xiàn)：第一種方案為增加同種降壓藥劑量；第二種方案是不增加劑量，而是增加種類，即聯(lián)合用藥。我們推薦后一種方法，因為前者在有限度的增加療效同時，卻顯著增加藥物副作用，而后者常因聯(lián)合用藥得體得法能起到協(xié)同作用，副作用反而減少，即實現(xiàn)了使用最小藥物和不良反應(yīng)的代價，換取血壓控制、心腦腎保護最大益處的治療目標(biāo)。

小劑量通常指β受體阻滯藥(BB)和利尿藥從半量開始，有時β受體阻滯藥要從1/4片開始；鈣拮抗藥(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)和血管緊張素受體拮抗藥(ARB)可從常規(guī)劑量(1片)開始。

二、聯(lián)合用藥有講究

1.新舊高血壓聯(lián)合用藥六邊形框架圖的區(qū)別。2003年歐洲高血壓聯(lián)合用藥指南以及聯(lián)合用藥六邊形框架圖均顯示，6種降壓藥均可以相互聯(lián)合，但隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的越來越充分，聯(lián)合用藥原則發(fā)生了微妙的變化。根據(jù)2007年重新公布的六邊形聯(lián)合用藥的最佳方案，建議CCB可與利尿藥、ACEI、ARB和BB聯(lián)合應(yīng)用；ACEI和ARB最好與CCB和利尿藥聯(lián)合應(yīng)用；利尿藥最好與ACEI、ARB和CCB聯(lián)合應(yīng)用；BB最好與CCB聯(lián)合應(yīng)用。除此之外的聯(lián)合方式似乎并無益處。

2.高血壓伴有腎功能問題時應(yīng)多選擇CCB、ACEI和ARB。長效或控釋的二氫吡啶類CCB與ACEI聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮更大的腎臟保護功能。CCB擴張腎臟入球小動脈，ACEI和ARB擴張出球小動脈，聯(lián)合用藥明顯增加腎臟血流量。此時注意當(dāng)血肌酐小于2.5mg時可選ACEI，小于3mg時應(yīng)選ARB。

3.高血壓伴有左心室肥厚或左心室擴大以及左心室功能不全時，應(yīng)選用以ACEI(包括ARB)或BB為基礎(chǔ)的降壓藥物，分別聯(lián)用利尿藥。伴有心功能不全時，選用ACEI或(和)ARB與利尿藥(醛固酮拮抗藥與噻嗪類)聯(lián)合應(yīng)用為好。當(dāng)血流動力學(xué)穩(wěn)定后，最好聯(lián)合應(yīng)用小劑量β受體阻滯藥(卡維地羅、比索洛爾)。目前認為，ACEI是收縮性心力衰竭治療的基石；BB可以逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，同時與BB藥理作用不同的生物學(xué)效應(yīng)是收縮性心力衰竭治療劃時代的進步。

4.高血壓伴有冠心病時必須選用以BB為主線的治療方案。冠心病的基礎(chǔ)是冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化性斑塊形成，導(dǎo)致了冠脈狹窄，在心肌運動負荷及耗氧量增加時導(dǎo)致的供血不足。因此，冠心病的基本治療是他汀類加BB加阿司匹林“三套馬車”治療方案。BB聯(lián)合CCB治療穩(wěn)定型冠心病，但有不穩(wěn)定型心絞痛及懷疑急性心肌梗死時應(yīng)避免聯(lián)合二氫吡啶類CCB。BB中最好選用高選擇性的長效BB(如比索洛爾)。富馬酸比索洛爾(康忻)對糖脂代謝基本無影響，對氣道阻力影響小，初始階段可先用短效BB(如美托洛爾)，穩(wěn)定后改為長效BB。

5.高血壓伴有糖脂代謝紊亂或尿酸明顯增高時，應(yīng)選用ARB或ACEI。如有冠心病應(yīng)聯(lián)合高選擇性的長效BB，避免選擇噻嗪類利尿藥及選擇性低的BB。如必須聯(lián)合利尿藥可用對糖脂代謝影響較小的吲達帕胺或留鉀利尿藥。

6.高血壓伴有前列腺肥大及性功能問題時，可選α受體阻滯藥或ARB(如代文)聯(lián)合。α受體阻滯藥有哌唑嗪、特拉唑嗪、酚妥拉明、苯氧芐胺、烏拉地爾等藥。α受體阻滯藥也可以與β受體阻滯藥、ACEI聯(lián)合，但與β受體阻滯藥聯(lián)合容易引起直立性低血壓，應(yīng)特別注意。

7.在高血壓合并冠心病患者中，均服用基礎(chǔ)藥物阿司匹林。有研究顯示，阿司匹林可能會削弱ACEI降壓效果，但如睡前服用阿司匹林可能對血壓有輕度降壓作用，因此兩者合用時最好間隔給藥。因阿司匹林用量較小，相互影響也較??；但如感冒發(fā)燒時需用較大劑量阿司匹林，則應(yīng)考慮對ACEI降壓效果的影響。

8.高血壓伴有呼吸睡眠暫停綜合征(OSAS)及夜間高血壓者應(yīng)多選用ACEI，盡量避免與β受體阻滯藥聯(lián)合應(yīng)用。OSAS是高血壓發(fā)生和發(fā)展的重要因素，至少30%的高血壓患者合并OSAS，45%以上的OSAS患者有高血壓。這種高血壓失去正常晝夜節(jié)律的變化，多表現(xiàn)為早晨醒來時血壓高，治療最好選用長效ACEI。有資料顯示，相當(dāng)多的高血壓合并OSAS肥胖患者的血漿醛固酮水平增高，因此在改善低氧血癥的同時，降壓可以聯(lián)合應(yīng)用醛固酮拮抗藥。

9.高血壓合并房顫及心臟擴大者多選用ARB與β受體阻滯藥聯(lián)合應(yīng)用。研究表明，高血壓與房顫、心衰、腦卒中密切相關(guān)。血壓從115/75mmHg起每升高20/10mmHg，上述風(fēng)險增加一倍;而血壓每降低10/5mmHg，上述事件平均減少20%。2006年美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)/歐洲心臟病學(xué)會(ESC)首次將ARB或ACEI減少房顫發(fā)生及復(fù)發(fā)的作用寫入房顫治療指南。2007年歐洲高血壓學(xué)會(ESH)公布，收縮壓每下降1mmHg，房顫發(fā)生的風(fēng)險下降3%。ESH的高血壓指南將ARB或ACEI列為高血壓合并非永久性房顫的首選降壓藥物。

10.高血壓合并過早搏動(早搏)性心律失常時應(yīng)聯(lián)合β受體阻滯藥與二氫吡啶類控釋鈣拮抗藥。CAST試驗之后室性心律失常，特別是室性早搏的分類及治療都有了本質(zhì)的變化，無論是良性或功能性室性心律失常，還是有預(yù)后意義(潛在惡性)室性心律失常，甚至惡性(致命性)室性心律失常都應(yīng)首選β受體阻滯藥治療。β受體阻滯藥是唯一具有改善室性心律失常預(yù)后作用的抗心律失常藥物。

11.高血壓伴有超重或者肥胖者應(yīng)首先采用減重限鹽的生活方式干預(yù)，高血壓輕癥者?？梢虼俗嘈?。減輕體重可以明顯改善高胰島素血癥、高瘦素血癥、高心輸出量并降低交感神經(jīng)興奮性從而降低血壓。如生活方式干預(yù)不能有效控制血壓，則必須及早進行藥物治療，可聯(lián)合ACEI或ARB、CCB或BB以及小劑量的利尿藥。ACEI在降高血壓同時可改善左心室重構(gòu)、減少心力衰竭的發(fā)病率和病死率，并能改善胰島素敏感性和降低2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。研究表明，ACEI比CCB更能降低胰島素和瘦素水平。最近動物實驗研究顯示，ACEI還能降低體重、延長壽命;ARB作用與ACEI類似。CCB降壓作用較強，特別是對容量依賴的高血壓降壓療效好，對體重、代謝等無不良反應(yīng)，因此是肥胖高血壓患者的合理選擇。ACEI及ARB在降低血壓的同時，具有輕度的降糖作用，也是適宜的選擇。β受體阻滯藥對肥胖的高血壓患者往往具有良好的降壓作用，尤其是降舒張壓。

12.高血壓合并腦卒中或頸動脈內(nèi)膜中層動脈硬化(IMT)者首選二氫吡啶類控釋CCB(拜新同或波依定)，并進一步聯(lián)合ARB或ACEI。頸動脈狹窄患者理想降壓藥物應(yīng)在合理控制血壓的同時有助于延緩動脈狹窄進程、改善狹窄血管的血流動力學(xué)狀態(tài)。ACEI和ARB類藥物可改善血管內(nèi)皮功能，抑制動脈壁平滑肌增生，減少膠原沉積，延遲外周壓力波反射，使血管管徑擴大。CCB可改善IMT程度，增加動脈順應(yīng)性和擴張性，不依賴血壓下降即可擴大病變血管內(nèi)徑，伴明顯頸動脈狹窄者應(yīng)用CCB可能更合適。中國人的冠心病較西方人患病率為低，但腦卒中的患病率較西方人明顯為高，因此CCB對國人的高血壓藥物選擇更具意義。

13.高血壓合并2型糖尿病時多采用ACEI或ARB與二氫吡啶類控釋CCB聯(lián)合應(yīng)用。長期以來，國內(nèi)外指南多推薦將高血壓合并2型糖尿病患者的血壓降至130/80mmHg以下時可以更多的獲益。2010年公布的ACCORD研究結(jié)果否定了這一看法，目前傾向?qū)μ悄虿』颊叩难獕翰⒎墙档迷降驮胶茫灰耸┬羞^于激進的降壓措施，將收縮壓控制在130～140mmHg可能更適宜。

14.高血壓合并甲狀腺功能亢進時最好聯(lián)合第一代β受體阻滯藥(普奈洛爾)。當(dāng)然聯(lián)合第二代BB(美托洛爾)或第三代BB(比索洛爾)也是合理的。

15.高血壓合并慢性阻塞性肺氣腫時可聯(lián)合鈣離子拮抗藥降壓，以非二氫吡啶類為好。同時應(yīng)避免聯(lián)合β受體阻滯藥及α受體阻滯藥。

16.高鹽攝入者及鹽敏感性高血壓可選用ARB加噻嗪類利尿藥(HCTZ)。2007年《新型固定劑量降壓制劑ARB/HCTZ臨床應(yīng)用中國專家共識》指出：對于老年收縮期高血壓患者、合并糖尿病或代謝綜合征患者，推薦ARB/HCTZ固定劑量聯(lián)合作為初始和維持降壓治療的選擇藥物；對于新診斷高血壓患者，也可使用ARB/HCTZ固定劑量聯(lián)合作為初始治療；對于血壓已得到長期控制的高血壓患者，可使用ARB/HCTZ固定劑量聯(lián)合進行維持治療。美國JNC7明確指出無論是1期還是2期高血壓患者，起始降壓治療都應(yīng)以噻嗪類利尿藥為基礎(chǔ)。

17.高血壓合并妊娠者應(yīng)避免使用ACEI或ARB以及利尿藥類降壓。妊娠早期應(yīng)避免使用β受體阻滯藥，可選甲基多巴、肼苯達嗪、拉貝洛爾(柳胺卞心定)以及長效鈣拮抗藥，但分娩前不宜用鈣拮抗藥。如高血壓急癥可用靜脈硫酸鎂、硝普鈉治療，后者僅限于嚴(yán)重病例。

18.腎動脈狹窄性高血壓的治療。二氫吡啶類長效或控釋CCB和ACEI可有效控制此類患者的高血壓，并延緩腎病進展。但如為雙側(cè)腎動脈狹窄或孤立腎的腎動脈狹窄時應(yīng)用ACEI和ARB為禁忌。這兩類藥可導(dǎo)致急性腎衰竭。單側(cè)腎動脈狹窄或其他腎功能受損者如用ACEI或ARB應(yīng)密切觀察血肌酐水平，早期(最初2個月內(nèi))血肌酐可輕度上升，升幅不超過30%屬正常反應(yīng)，無需停藥；如血肌酐升幅超過50%則為異常反應(yīng)，提示腎臟缺血，應(yīng)停用ACEI或ARB。

19.高血壓急癥及高血壓危象需要緊急降壓時，應(yīng)盡量避免使用普通硝苯地平片含服的辦法。正確處理應(yīng)是含服卡托普利(開博通)，并立即送到有搶救條件的醫(yī)院急診科，大多數(shù)需要靜脈泵入α受體阻滯藥及硝酸鹽類方能緩解。

20.推薦高血壓聯(lián)合用藥的優(yōu)化方案。2010年4月美國高血壓學(xué)會(ASH)發(fā)表了高血壓聯(lián)合用藥建議，對各類降壓藥不同組合方式的療效和安全性進行了重新評估，最后將各種聯(lián)合方案歸納為優(yōu)先選擇類(優(yōu)化方案)、二線選擇類(可接受方案)與不推薦常規(guī)應(yīng)用類(療效較差方案)三類。優(yōu)先選擇類為優(yōu)化方案，包括ACEI或ARB與利尿藥聯(lián)合、ACEI或ARB與CCB聯(lián)合。上述這四組優(yōu)先方案組合可顯著增加降壓效果并減少單藥的不良反應(yīng)，同時大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)說明這些方案在降壓的同時具有明確的心腦腎靶器官保護作用。二線選擇類為可接受方案，包括BB與利尿藥聯(lián)合、二氫吡啶類CCB與BB聯(lián)合、CCB與利尿藥聯(lián)合、腎素抑制藥與利尿藥或ARB聯(lián)合、HCTZ與留鉀利尿藥聯(lián)合。上述這五組二線聯(lián)合方案在降壓幅度、靶器官保護作用或耐受性方面都存在某些不足。例如，BB與利尿藥聯(lián)合雖具有較好的降壓效果，但可增加糖脂代謝異常及性功能障礙風(fēng)險;CCB與利尿藥合用時不能減少其中單藥的不良反應(yīng)發(fā)生;HCTZ與留鉀利尿藥的聯(lián)合降壓效果將有賴于腎功能正常，當(dāng)腎功能明顯減退時降壓作用亦明顯減弱，而且易導(dǎo)致高鉀血癥。該優(yōu)化方案的第三類是不推薦常規(guī)應(yīng)用類，為療效較差方案，包括ACEI與ARB聯(lián)合，ACEI或ARB或非二氫吡啶類CCB或中樞性降壓藥與BB聯(lián)合。上述這五組的不良反應(yīng)風(fēng)險明顯增加。

高血壓是多種心臟血管疾病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，在治療時采用聯(lián)合降壓與優(yōu)化降壓是極其重要的臨床手段，目的就是保護心腦腎等靶器官，最大限度地降低心血管病死亡和致殘的總危險。我們應(yīng)根據(jù)每位高血壓患者具體情況，結(jié)合每種降壓藥的特點，來合理選擇安全可靠的抗高血壓藥物。筆者認為，在高血壓聯(lián)合用藥的選擇方面既要根據(jù)循證的醫(yī)學(xué)指南，又要參考以往的臨床經(jīng)驗，爭取做到二者有機的結(jié)合。