張健 趙學智

(上海第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院腎內科,解放軍腎臟病研究所,上海 200003)

心血管事件是終末期腎病(ESRD)患者常見的死亡原因,由心血管事件造成的死亡占總死亡原因的50%以上[1],而血管鈣化是導致ESRD患者心血管疾病發(fā)生和猝死的重要原因,目前國際上對慢性腎病患者的血管鈣化進行了大量深入的研究,血管鈣化是一個多因素參與的主動的調節(jié)過程,主要與鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺素相關肽、脂質紊亂等相關,其中鈣化抑制因子失調發(fā)揮了很重要的作用,而胎球蛋白A是主要的鈣化抑制因子[2]。因此國內外對胎球蛋白A與血管鈣化之間的關系做了大量研究,本文對有關胎球蛋白A的研究做一綜述。

1 胎球蛋白A

人胎球蛋白A(fetuin-A)即α2-HeremansS-chmid glycoprotein(AHSG)是一種59 k D的糖蛋白,由肝臟合成和分泌,進入血液循環(huán),在血液和腦脊液中含量較高,在正常情況下,胎球蛋白A的血清半衰期為數天,是一種很強的異位鈣化抑制物,抑制50%的血清鈣磷沉積[3]。胎球蛋白A抑制鈣化的主要機制有:(1)胎球蛋白A擁有眾多鈣離子結合位點,其N端富含酸性氨基酸殘基,是堿性磷酸鈣(BCP)的結合位點,可與Ca2+、PO3-形成可溶性的無定形膠體微球,從而增加其溶解度,抑制血清過飽和的鈣磷沉積。有研究[4-6]表明,在生理 pH值下,胎球蛋白A可維持鈣磷溶解,防止鈣化結晶達9 d。(2)胎球蛋白A通過與基質Gla蛋白(MGP)、鈣、磷形成復合物,抑制磷灰石前體的形成和沉淀從而抑制鈣化[5]。(3)在細胞水平,胎球蛋白A可與轉化生長因子、骨形成蛋白(BMP)結合,阻斷細胞因子的誘導鈣化作用,此機制的具體過程尚不明確,可能胎球蛋白A的N端存在與轉化生長因子受體相似的序列,可與轉化生長因子結合,阻斷成骨細胞TGF的信號轉導,局部抑制轉化生長因子與骨形成蛋白的促鈣化作用[6-7]。同時,胎球蛋白A是一種負性的急性反應蛋白,受炎癥因素的影響,Lebreton等[8]發(fā)現(xiàn)在敗血癥、肺炎等感染性疾病的患者中血清胎球蛋白A水平明顯下降,而在炎性控制后升至正常。其原因可能與在炎癥狀態(tài)下,肝臟對其合成受損,溶菌酶及其它蛋白水解酶對其的降解增加有關。Ruminy等[9]發(fā)現(xiàn)在急性炎癥階段,胎球蛋白A血濃度和其在肝細胞內mRNA水平下降20%～30%,炎癥去除后恢復正常。近年來一些研究認為在慢性炎癥的患者中胎球蛋白A的水平也是明顯下降的,張馨等[10]發(fā)現(xiàn)慢性重型肝炎患者胎球蛋白A水平明顯下降,可能與急性肝衰竭時大量肝細胞凋亡或壞死,胎球蛋白A合成減少有關。因此胎球蛋白A可作為體內反應炎癥狀態(tài)的標志物。

2 慢性腎臟病患者血胎球蛋白A與血管鈣化

2.1 胎球蛋白A與血管鈣化的體外實驗研究Moe[2]通過在鈣化培養(yǎng)基中培養(yǎng)牛血管平滑肌細胞并加入胎球蛋白A后,證實了胎球蛋白A能劑量依賴性的抑制尿毒癥血清誘導的牛血管平滑肌鈣化,同時也證實了胎球蛋白A的鈣化抑制作用是非特異性的。Ketteler[3]發(fā)現(xiàn)長期血液透析患者的血清在體外抑制鈣磷沉積的能力遠遠低于短期透析者和正常對照組,并且通過加入胎球蛋白A,可恢復其在體外抑制鈣磷沉積的能力。Reynolds等[11]對血管平滑肌細胞進行培養(yǎng),證實了胎球蛋白A能劑量依賴性的抑制細胞外鈣、磷濃度增加誘導的血管平滑肌細胞鈣化,并證實了胎球蛋白A能抑制凋亡小體和基質囊泡的鈣化。Heiss等[4]進行體外試驗發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A是通過與鈣、磷形成可溶性鈣蛋白微粒實現(xiàn)鈣化抑制作用。Price[12]在高鈣培養(yǎng)基中加入膠原蛋白,此膠原蛋白只準許磷灰石晶體進入,而＞40 k Da的胎球蛋白A則不能進入,結果發(fā)現(xiàn)有胎球蛋白A存在的位置只有膠原蛋白生長,而無磷灰石晶體,證實了胎球蛋白A抑制鈣磷沉積的作用。

2.2 胎球蛋白A與血管鈣化的動物實驗研究Jahnet-Dechent等[13]制作了AHSG基因敲除的小鼠模型,這些小鼠能繁殖,且出生時解剖、生理無異常,但缺乏Fetuin的小鼠血清鈣化抑制作用降低,發(fā)生嚴重的軟組織鈣化和少量血管鈣化。但是主要顯示了各種組織的鈣化,而無特別明顯的血管。Westenfeld等[14]懷疑出現(xiàn)的血管鈣化可能是由于內皮細胞受損導致的動脈粥樣硬化,因此他制作了胎球蛋白A基因和ApoE基因剔除小鼠、ApoE基因剔除小鼠、對照小鼠,將上述3種小鼠各分成3組,分別給予正常飲食、高磷飲食和5/6腎切加高磷飲食組,結果發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A基因和ApoE基因剔除小鼠血管鈣化發(fā)生率最高,并且統(tǒng)計分析顯示,胎球蛋白A缺乏是導致了血管中層的鈣化的獨立因素,從而證實了胎球蛋白A抑制血管鈣化的作用。Komaba[15]證實了循環(huán)中的胎球蛋白A通過在尿毒癥大鼠血清中形成胎球蛋白復合體而抑制血管鈣化。

2.3 胎球蛋白A與血管鈣化的臨床研究 Ketter

等[3]對312例血液透析患者隨訪30個月發(fā)現(xiàn),透析組血清胎球蛋白A水平明顯低于對照組,且Cox比例風險回歸顯示,胎球蛋白A的下降是全因死亡率和心血管死亡率的重要危險因素。Cozzolino等[16]通過研究認為,透析患者和正常人有相似的AHSG基因,但由于透析患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高,且長期存在一些慢性炎癥,導致其胎球蛋白A水平降低,當然也與透析患者鈣磷代謝紊亂有關。Hermans[17]對987例透析患者進行8年隨訪,發(fā)現(xiàn)血清胎球蛋白A的下降與死亡率相關,且血清胎球蛋白A每上升0.01 g?L-1,全因死亡率下降13%,研究還發(fā)現(xiàn)校正了性別、年齡、糖尿病、殘余腎功能、心血管疾病、CRP、鈣、磷和白蛋白后,血透和腹透患者血清胎球蛋白A水平與死亡率的相關性是相當的。認為血清胎球蛋白A水平是透析患者全因死亡率、心血管死亡率及非心血管死亡率的預測因子。Bláha[18]通過隨訪67例行血液透析的CKD患者24個月,發(fā)現(xiàn)在3個月和12個月內死亡的患者中,胎球蛋白A的水平顯著降低,但24個月內死亡患者和生存組間無明顯差異,說明胎球蛋白作為循環(huán)中的鈣化抑制劑,可以預測血液透析患者的早期死亡率,但不能作為其日后生存期評價指標。

Moe等[2]對132例血液透析患者血清胎球蛋白A水平與冠狀動脈鈣化積分的相關性進行研究發(fā)現(xiàn),兩者間呈負相關。Kirkpantur等[19]檢測終末期腎病維持性血液透析患者的血清胎球蛋白A水平和冠狀動脈鈣化情況,發(fā)現(xiàn)在維持性血液透析患者的冠狀動脈斑塊體積明顯高于對照組,且血清胎球蛋白A水平與冠狀動脈鈣化負相關。Wang等[20]對238例腹透患者進行研究,結果發(fā)現(xiàn)在校正了CRP、鈣磷后,血清胎球蛋白A水平與心臟瓣膜鈣化呈負相關,血清胎球蛋白A水平每下降0.01 mg?mL-1,瓣膜鈣化風險上升6%。Koos[21]對77例證實有主動脈瓣鈣化的非透析患者進行了7～18個月隨訪,通過多因素方差分析發(fā)現(xiàn)在年齡、體質量指數、C反應蛋白、腎小球濾過率,血脂,糖尿病,吸煙狀況和高血壓中,只有血清胎球蛋白-A水平能顯著預測主動脈瓣鈣化的進展性。

近年來,胎球蛋白A越來越被大家所重視,國內也有很多專家對其進行研究,梁馨苓等[22]發(fā)現(xiàn)終末期腎病透析患者胎球蛋白A水平較CKD2-3期患者明顯下降,隨訪18個月后發(fā)現(xiàn)透析患者心血管事件發(fā)生率與血清胎球蛋白A水平呈負相關,而且存在冠狀動脈鈣化的血液透析患者血清胎球蛋白A水平較無冠狀動脈鈣化者明顯下降。王開等[23]對247例CKD5期患者進行了研究,發(fā)現(xiàn)患者進入腎臟替代治療后血胎球蛋白A水平明顯降低,且血清胎球蛋白A水平與全因死亡率和心血管死亡率相關,并推測胎球蛋白A水平的持續(xù)降低是加速血管鈣化的原因。張敏芳等[24]研究發(fā)現(xiàn),CRF患者血清胎球蛋白A水平明顯下降,尤其是合并頸動脈斑塊、心臟瓣膜鈣化的CRF患者下降更明顯。王宓等[25]對50例血透患者的動脈X線片進行血管鈣化評分,發(fā)現(xiàn)血管鈣化患者胎球蛋白A水平較無血管鈣化者明顯降低,而中、重度血管鈣化患者胎球蛋白A水平明顯低于輕度血管鈣化患者,血清胎球蛋白A水平與血管鈣化積分呈負相關。

3 小 結

胎球蛋白A作為血液中重要的鈣化抑制物,已有大量研究證實透析患者及非透析患者均存在低胎球蛋白A血癥,且血胎球蛋白A的降低與血管鈣化、炎癥、心血管死亡率及全因死亡率相關,但胎球蛋白A抑制鈣化的作用機制及在不同疾病階段中,胎球蛋白A水平是否如GFR般存在階梯狀下降仍不清楚,需要進一步研究。在CKD患者血管鈣化的治療中,外源性補充胎球蛋白A是否可延緩血管鈣化、降低死亡率仍需大規(guī)模臨床研究證實,這也成為治療血管鈣化的新方向。

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