Christopher E.Rudd

共刺激分子CD28、ICOS、CTLA-4與其相應(yīng)的配體間的相互作用決定T細(xì)胞免疫的最終結(jié)果。其中，CTLA-4作為T細(xì)胞活化的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，不僅能夠抑制T細(xì)胞的增殖活化，還能誘導(dǎo)T細(xì)胞無能和外周免疫耐受的發(fā)生。雖然目前有許多細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的模型用于解釋CTLA-4的免疫調(diào)節(jié)功能，但其具體機制仍不明確。英國劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究中心最近提出“逆轉(zhuǎn) －停留信號模型(reverse-stop signal model)”能夠較好地解釋共刺激分子的某些功能。在這個模型中，T細(xì)胞受體提供的“停留信號(stop-signal)”決定了T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞接觸的時間，而CTLA-4的配體能夠克服T細(xì)胞受體的“停留信號”，增強T細(xì)胞的活動性，從而發(fā)揮其免疫抑制作用。研究結(jié)果顯示CTLA-4能夠通過抑制T淋巴細(xì)胞胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signalregulated kinases)和微團(tuán)簇(microcluster)的形成，從而克服T細(xì)胞受體的“停留信號”，誘導(dǎo)免疫無反應(yīng)性。相反，趨化因子(SDF-1/CXCL10/Rantes/CCL21)可以通過G蛋白耦聯(lián)受體(G protein coupled receptor)途徑趨化淋巴細(xì)胞定向移動，增強T細(xì)胞受體的“停留信號”，從而增加T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的接觸時間，逆轉(zhuǎn)CTLA-4的免疫抑制作用，促進(jìn)免疫應(yīng)答的發(fā)生。通過體外遷移實驗以及淋巴結(jié)中實時顯像觀察T細(xì)胞定向移動及其與基質(zhì)細(xì)胞和樹突細(xì)胞的相互作用均可證明這種逆轉(zhuǎn)作用。