賴思含 尹 黎 李雯雯 徐 燦 鮑依稀 （重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科,重慶 400010）

云芝糖肽配合化療對(duì)惡性腫瘤患者的評(píng)估①

賴思含 尹 黎 李雯雯 徐 燦 鮑依稀 （重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科,重慶 400010）

目的:系統(tǒng)評(píng)價(jià)云芝糖肽配合化療對(duì)惡性腫瘤患者生活質(zhì)量、血液系統(tǒng)及免疫功能的影響。方法:計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)。按Cochrane評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格評(píng)價(jià)文獻(xiàn),納入高質(zhì)量研究。結(jié)果:共納入7個(gè)研究,701例患者。Meta分析結(jié)果示:云芝糖肽具有一定改善惡性腫瘤病人化療后生活質(zhì)量的作用。云芝糖肽聯(lián)合化療藥物組在改善白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板方面與單純使用化療藥物或鯊肝醇聯(lián)合化療藥物組之間無(wú)明顯差異。云芝糖肽聯(lián)合化療藥物組可提高CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比值,而NK細(xì)胞無(wú)明顯差異。結(jié)論:云芝糖肽配合化療治療惡性腫瘤有一定的療效。但鑒于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究大多質(zhì)量低下,有必要進(jìn)行更多的質(zhì)量高、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

云芝糖肽;惡性腫瘤;系統(tǒng)評(píng)價(jià);隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

惡性腫瘤是我國(guó)前兩位的疾病死亡病因[1]。現(xiàn)有治療方法主要有手術(shù)、放射和化療。目前絕大多數(shù)腫瘤患者采取化療為主或者手術(shù)切除/放射治療后配合化療的方法。但現(xiàn)有化療藥物的靶向性有限,對(duì)正常機(jī)體組織存在非特異性的殺傷作用,主要的副作用是對(duì)機(jī)體正常免疫系統(tǒng)和骨髓的傷害。因此,經(jīng)化療的腫瘤患者,在化療的同時(shí)及早配合免疫治療,減輕化療的毒副作用,提高化療后病人的生活質(zhì)量,盡快恢復(fù)機(jī)體的免疫功能,在腫瘤患者的治療中有著重要的意義[2]。

云芝是傳統(tǒng)中藥?！氨静菥V目”中有記載,有扶正固本,補(bǔ)益精氣的功效。云芝糖肽（polysacchariopeptied,PSP）是從中國(guó)云芝菌絲中提取的一種蛋白質(zhì)多糖,近年來(lái)實(shí)驗(yàn)研究證明云芝糖肽具有廣泛的藥理作用,它能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[3,4]。免疫因素在腫瘤治療中日益得到重視的今天,云芝糖肽作為一種有效的多糖類免疫調(diào)節(jié)劑,已用于胃癌、肺癌和食管癌等治療[5]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn),云芝糖肽與其它治療手段聯(lián)合應(yīng)用,可減輕放化療對(duì)免疫功能的抑制,增加化療耐受性,提高療效,減輕毒性反應(yīng)和改善生活質(zhì)量[6]。然而由于國(guó)內(nèi)發(fā)表的相關(guān)研究其設(shè)計(jì)和方法水平高低不等,樣本量較小,證據(jù)說(shuō)服力不強(qiáng),因此本文就云芝糖肽聯(lián)合化療對(duì)惡性腫瘤病人近期臨床療效和免疫功能的影響進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),從而為臨床合理治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 入選病例必須符合以下條件:①按中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)[7],全部病例經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)明確診斷并有影像學(xué)證實(shí);②karnofsky評(píng)分≥60分,估計(jì)存活時(shí)間≥3個(gè)月;③以往治療療效已消除,并從未使用該方案者;④無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥,外周血象、肝、腎功能在正常范圍。

1.1.3 干預(yù)措施 研究組:云芝多糖與腫瘤化療藥物聯(lián)合治療。對(duì)照組:①單純使用腫瘤化療藥物;②安慰劑與腫瘤化療藥物聯(lián)合使用。各種藥物的組成、各成分的濃度和療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①生活質(zhì)量改善:根據(jù)karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]分為有效、穩(wěn)定和無(wú)效;②血液系統(tǒng):白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù);③免疫系統(tǒng):CD3+、CD4+和CD8+細(xì)胞亞群數(shù)量、CD4+/CD8+比值以及NK細(xì)胞活性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)樣本采集地點(diǎn)和時(shí)間,判斷為樣本重復(fù)的文獻(xiàn)。②綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等非臨床試驗(yàn)。③合并嚴(yán)重的心血管、腎、內(nèi)分泌、血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病患者的試驗(yàn)。

1.3 檢索策略 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的檢索策略進(jìn)行的檢索。

1.3.1 計(jì)算機(jī)檢索 檢索Cochrane圖書館、MEDLINE（1969～ 2009）、EMBASE（1984 ～ 2009）、OVID（1969～2009）、Pubmed（1969～ 2009）,英文檢索詞包括 polysaccharopeptide 、Yunzhi、PSP,Cancer、Tumor,Immunofunction,Chemotherapy,Randomized-controlled trials、RCT 、Clinical Trials、Random Allocation等 。同時(shí)檢索中國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心中文臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM,1978～2006）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)等。中文檢索詞包括云芝糖肽、腫瘤或癌癥、化療、免疫功能等。初檢之后,根據(jù)檢索結(jié)果,適當(dāng)調(diào)整檢索詞與檢索式,力求得到最完整、準(zhǔn)確的機(jī)檢結(jié)果。

1.3.2 手工檢索 手工檢索相關(guān)雜志包括《中國(guó)腫瘤》、《中華腫瘤雜志》、《實(shí)用腫瘤雜志》、《實(shí)用腫瘤學(xué)雜志》、《實(shí)用癌癥雜志》、《中國(guó)癌癥雜志》、《臨床腫瘤學(xué)雜志》、《中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘腫瘤學(xué)》、《中國(guó)腫瘤臨床》 、《國(guó)外醫(yī)學(xué)（腫瘤學(xué)分冊(cè)）》 、《腫瘤》 、《腫瘤學(xué)雜志》、《腫瘤研究與臨床》、《中華醫(yī)學(xué)雜志》、〈The British Journalof Cancer〉、〈Cancer Research〉、〈International Journal of Cancer〉、〈Cancer Research and Treatment〉、〈Cancer Journal for Clinicans〉、〈Cancer Treatment Reviews〉、〈Clinical Cancer Research〉。

1.3.3 參考文獻(xiàn) 查找并閱讀所檢索到的文章和綜述的參考文獻(xiàn),盡量避免漏檢。

1.4 文獻(xiàn)納入策略 首先根據(jù)已確定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行初篩,再按照其引文信息如文題、摘要,篩出明顯不合格的文獻(xiàn),然后對(duì)可能合格的文獻(xiàn)逐一閱讀和分析。對(duì)有分歧或文中提供信息不全面的文獻(xiàn)應(yīng)先納入,通過(guò)與作者聯(lián)系獲得有關(guān)信息后再?zèng)Q定取舍。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 各臨床研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Cochrane中心推薦的JADAD量表和臨床隨機(jī)分配方案隱藏的分級(jí)[9],主要從以下四個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià):①隨機(jī)方法是否正確;②是否做到分配隱藏、方法是否正確;③是否采用盲法;④有無(wú)失訪或退出,在有失訪或退出時(shí)是否采用意向性治療分析（ITT）。綜上所述,如果4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足,則該研究存在偏倚的可能性最小,評(píng)為A級(jí);如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足（不清楚）,則該研究存在偏倚的可能性為中等程度,評(píng)為B級(jí);如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足（未使用或不正確、不充分）,則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性,評(píng)為C級(jí)。將所需資料填入統(tǒng)一的表格,資料提取及評(píng)價(jià)由兩位研究者分別獨(dú)立完成,當(dāng)出現(xiàn)意見不一致時(shí)通過(guò)討論或咨詢方法學(xué)專家來(lái)完成。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

1.6.1 預(yù)設(shè)亞組 由于納入試驗(yàn)中對(duì)照組的干預(yù)措施不同,考慮到混雜因素的存在,不能放在一起進(jìn)行分析。因此,根據(jù)對(duì)照組干預(yù)措施不同進(jìn)行分組:①云芝糖肽加化療藥物組與單純化療組;②云芝糖肽加化療藥物組與鯊肝醇加化療藥物組。

1.6.2 Meta分析 Meta分析使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.3.2軟件[10]。輸入數(shù)據(jù)時(shí)采用交叉核對(duì)法,以確保準(zhǔn)確輸入數(shù)據(jù)資料。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量,計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量,當(dāng)測(cè)量單位不同時(shí),則選擇標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）及其95%CI。各臨床試驗(yàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn),若無(wú)異質(zhì)性（P＞0.1）,Meta分析選擇固定效應(yīng)模型;若有異質(zhì)性（P＜0.1）,則分析其來(lái)源,在排除臨床異質(zhì)性后,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,否則僅進(jìn)行描述性的系統(tǒng)分析。潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗圖”（Funnel plot）進(jìn)行分析,最后對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 研究質(zhì)量和特征 最初篩選出105篇文獻(xiàn),排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和普通綜述、重復(fù)文章、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等非臨床試驗(yàn)研究的文章86篇,余下19篇文章查找全文閱讀后,排除12篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章,最終7篇納入分析。納入研究特征見表1。7篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn),其中4篇文獻(xiàn)介紹了隨機(jī)分組方法,3篇文獻(xiàn)提及到雙盲,2篇文獻(xiàn)提到隨機(jī)隱藏。7篇文獻(xiàn)對(duì)失訪與退出情況、ITT分析均未提及。本研究所檢索到的文獻(xiàn)均屬于B級(jí)。

2.2 karnofsky生活質(zhì)量評(píng)分改善情況

2.2.1 PSP+化療vs鯊肝醇+化療 有3個(gè)研究報(bào)道了卡氏評(píng)分[5,11,12],由于結(jié)果數(shù)據(jù)描述方法不一以及個(gè)別數(shù)據(jù)缺失,無(wú)法合并分析,僅對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行描述說(shuō)明。劉嘉湘等[5,11]報(bào)道PSP+化療組提高與穩(wěn)定者明顯高于鯊肝醇+化療組（P＜0.05）,鐘薏等[12]報(bào)道PSP+化療組與鯊肝醇+化療組比較卡氏評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,但其有所提高。提示PSP+化療方案可能優(yōu)于鯊肝醇+化療組。

2.2.2 PSP+化療vs單純化療 有3個(gè)研究描述了卡氏評(píng)分[13-15],由于結(jié)果數(shù)據(jù)描述方法不一以及個(gè)別數(shù)據(jù)缺失,無(wú)法合并分析,僅對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行單獨(dú)描述。柯玲等[14]的研究提示治療后PSP+化療組穩(wěn)定人數(shù)明顯多于單純化療組。嚴(yán)偉等[13]治療后PSP組的評(píng)分平均值高于單純化療組（P＜0.05）。黃常江等[15]研究則表明PSP組治療后評(píng)分比治療前有所提高。提示PSP+化療組對(duì)惡性腫瘤病人生活質(zhì)量的改善更加明顯。

2.3 血液系統(tǒng)毒性

2.3.1 PSP+化療vs鯊肝醇+化療 有 3個(gè)研究[5,11,12]描述了血液系統(tǒng)變化情況。其中白細(xì)胞異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01,I2=91.1%）和血紅蛋白異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.000 6,I2=86.4%）顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,由于各試驗(yàn)無(wú)臨床異質(zhì)性,而導(dǎo)致異質(zhì)性的原因不清楚,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（見圖1）,其結(jié)果顯示白細(xì)胞兩組[WMD=0.53,95%CI（-0.04,1.09）,P=0.07]和血紅蛋白兩組[WMD=0.76,95%CI（-0.19,1.70）,P=0.12]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,故PSP+化療組改善白細(xì)胞和血紅蛋白水平可能與鯊肝醇+化療組療效相似。而血小板異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.51,I2=0%）顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（見圖1）,其結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.29,95%CI（0.06,0.53）,P=0.01],提示PSP+化療方案優(yōu)于鯊肝醇+化療組。

2.3.2 PSP+化療vs單純化療 僅柯玲等[14]的研究在結(jié)果中描述了化療后血液系統(tǒng)的變化情況,經(jīng)觀察分析PSP+化療組與單純化療組相比變化不大,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。

2.4 免疫功能影響

2.4.1 CD3+T細(xì)胞

2.4.1.1 PSP+化療vs鯊肝醇+化療 有2個(gè)研究[12,16]描述了CD3+T細(xì)胞。因施靖化等[16]的研究缺少鯊肝醇+化療組治療后的數(shù)據(jù),故僅做文字描述。兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均說(shuō)明服用PSP組在減輕化療對(duì)CD3+T細(xì)胞的影響方面優(yōu)于服用鯊肝醇組（P＜0.05）。

表1 納入研究特征Tab.1 Characteristics of included trials

2.4.1.2 PSP+化療vs單純化療 有2個(gè)研究描述了CD3+T細(xì)胞變化情況[13,14]。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02,I2=81.8%）。但由于各試驗(yàn)無(wú)臨床異質(zhì)性,而導(dǎo)致異質(zhì)性的原因不清楚,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（見圖2）。結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=3.11,95%CI（-2.98,9.21）,P=0.32]。故PSP+化療組改善CD3+T細(xì)胞水平可能與單純化療組療效相似。

2.4.2 CD4+T細(xì)胞

圖1 云芝糖肽+化療方案與鯊肝醇+化療方案對(duì)惡性腫瘤患者血液系統(tǒng)的影響Fig.1 The influence on b lood system of PSP+Chemotherapy vs Batyl alcohol+Chemotherapy for patientswith malignant tumors

圖2 云芝糖肽+化療方案與單純化療方案對(duì)惡性腫瘤患者免疫系統(tǒng)的影響Fig.2 The influence on immune system of PSP+Chemotherapy vs Chemotherapy for patients with malignant tumors

圖3 云芝糖肽+化療方案與鯊肝醇+化療方案對(duì)惡性腫瘤患者免疫系統(tǒng)的影響Fig.3 The in fluence on immune system of PSP+Chemotherapy vsBatyl alcohol+Chemotherapy for patientswithmalignant tumors

圖4 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的“漏斗圖”Fig.4 Funnel p lot of random ized controlled trials

2.4.2.1 PSP+化療vs鯊肝醇+化療 有3個(gè)研究[5,12,16]描述了CD4+T細(xì)胞。因施靖化等[16]的研究缺少鯊肝醇+化療組治療后的數(shù)據(jù),故僅做單獨(dú)描述,其結(jié)果顯示服用PSP組在減輕化療對(duì)CD3+T細(xì)胞的影響方面優(yōu)于服用鯊肝醇組（P＜0.05）。其余2個(gè)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.29,I2=9.3%）[5,12],故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（見圖3）。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=2.62,95%CI（0.48,4.76）,P=0.02]。提示PSP+化療方案優(yōu)于鯊肝醇+化療組。

2.4.2.2 PSP+化療vs單純化療 有2個(gè)研究描述了CD4+T細(xì)胞變化情況[13,14]。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.22,I2=34.1%）,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（見圖2）。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=6.19,95%CI（4.52,7.86）,P＜0.00001]。提示PSP+化療方案優(yōu)于單純化療組。

2.4.3 CD8+T細(xì)胞

2.4.3.1 PSP+化療vs鯊肝醇+化療 有2個(gè)研究[12,16]描述了CD8+T細(xì)胞。因施靖化等[16]的研究缺少鯊肝醇+化療組治療后的數(shù)據(jù),故僅做文字描述。兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均說(shuō)明服用PSP組在減輕化療對(duì)CD8+T細(xì)胞的影響方面優(yōu)于服用鯊肝醇組（P＜0.05）。

2.4.3.2 PSP+化療vs單純化療 有2個(gè)研究描述了CD8+T細(xì)胞變化情況[13,14]。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.21,I2=36.0%）,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（見圖2）。結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.08,95%CI（-1.76,1.61）,P=0.93]。故 PSP+化療組改善CD8+T細(xì)胞水平可能與單純化療組療效相似。

2.4.4 CD4+/CD8+T細(xì)胞

2.4.4.1 PSP+化療vs鯊肝醇+化療 有4個(gè)研究[5,11,12,16]描述了 CD4+/CD8+T細(xì)胞。因施靖化等[16]的研究缺少鯊肝醇+化療組治療后的數(shù)據(jù),劉嘉湘等[11]研究數(shù)據(jù)處理方式不一,故僅做單獨(dú)描述,其結(jié)果都顯示服用PSP組在減輕化療對(duì)CD4+/CD8+T細(xì)胞的影響方面優(yōu)于服用鯊肝醇組（P＜0.05）。其余2個(gè)研究[5,12]異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.90,I2=0%）,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（見圖3）。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.46,95%CI（0.31,0.61）,P＜0.00001]。提示PSP+化療方案優(yōu)于鯊肝醇+化療組。

2.4.4.2 PSP+化療vs單純化療 有2個(gè)研究[13,14]描述了CD4+/CD8+T細(xì)胞變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.67,I2=0%）,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（見圖2）。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.22,95%CI（0.11,0.33）,P=0.00001]。故PSP+化療方案明顯優(yōu)于單純化療組。

2.4.5 NK細(xì)胞

2.4.5.1 PSP+化療vs鯊肝醇+化療 4個(gè)研究描述了NK細(xì)胞的變化情況[5,11,12,16]。因劉嘉湘等[11]研究數(shù)據(jù)處理方式不一,故僅做單獨(dú)描述,其結(jié)果顯示服用PSP組在減輕化療對(duì)NK細(xì)胞的影響方面優(yōu)于服用鯊肝醇組（P＜0.05）。其余3個(gè)研究[5,12,16]異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03,I2=72.4%）。但由于各試驗(yàn)無(wú)臨床異質(zhì)性,而導(dǎo)致異質(zhì)性的原因不清楚,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（見圖3）。結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=5.12,95%CI（-1.87,12.11）,P=0.15]。故PSP+化療組改善NK細(xì)胞水平可能與鯊肝醇+化療組療效相似。

2.4.5.2 PSP+化療vs單純化療 有2個(gè)研究[13,14]描述了NK細(xì)胞變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001,I2=90.5%）。但由于各試驗(yàn)無(wú)臨床異質(zhì)性,而導(dǎo)致異質(zhì)性的原因不清楚,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（見圖2）。結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=5.34,95%CI（-0.79,11.46）,P=0.09]。故PSP+化療組改善NK細(xì)胞活性方面可能與單純化療組療效相似。

2.5 漏斗圖分析 我們對(duì)涉及PSP+化療與鯊肝醇比較對(duì)血小板水平影響方面的3個(gè)試驗(yàn)[5,11,12]進(jìn)行了回歸分析,了解有無(wú)發(fā)表偏倚。漏斗圖顯示不對(duì)稱（見圖4）,提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

在惡性腫瘤的治療中,化療迄今仍存在著不少缺陷,如患者的生活質(zhì)量和免疫功能普遍低下等,如何合理有效地把現(xiàn)有治療手段有機(jī)結(jié)合起來(lái)綜合治療,改善患者癥狀,提高生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期,是目前癌癥治療研究的熱點(diǎn)。生物免疫調(diào)節(jié)劑如干擾素、白介素、PSK等,作為腫瘤綜合治療的手段之一,近年來(lái)倍受關(guān)注。盡管生物免疫調(diào)節(jié)劑（BRM）藥物對(duì)腫瘤的殺傷力不及化療、放療,但它能明顯消除放、化療引起的免疫抑制提高生存質(zhì)量,因而在腫瘤的綜合治療中具有特殊的應(yīng)用價(jià)值。云芝糖肽（PSP）是我國(guó)自行研制的BRM 藥物,具有抗腫瘤、提高機(jī)體免疫功能的作用,目前國(guó)內(nèi)已進(jìn)行到Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,PSP可增加T、B淋巴細(xì)胞數(shù)量、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞的比值以及中性粒細(xì)胞的數(shù)量[17],亦能令因癌細(xì)胞擴(kuò)散、化療或放療而變得虛弱的免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常[18]。

關(guān)于云芝糖肽的臨床研究較多,但到目前為止尚未發(fā)表相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示:①云芝糖肽具有一定改善惡性腫瘤病人化療后生活質(zhì)量的作用。②云芝糖肽聯(lián)合化療藥物組在改善白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板方面與單純使用化療藥物或鯊肝醇聯(lián)合化療藥物組之間沒(méi)有差別。③云芝糖肽聯(lián)合化療藥物組可提高CD3+、CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+比值,而NK細(xì)胞無(wú)明顯差異。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)因納入研究存在以下缺陷,導(dǎo)致分析結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚,故臨床應(yīng)用本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí)應(yīng)慎重考慮利弊:①方法學(xué)質(zhì)量問(wèn)題。納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn),國(guó)外文獻(xiàn)未見符合納入標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)道,且多是小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),研究質(zhì)量低下,多中心、大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)較為少見。在納入的7篇文獻(xiàn)中,僅有2篇文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)方法和分配方案隱藏描述較清楚,3篇文獻(xiàn)使用盲法,均未描述失訪、脫落及隨訪結(jié)果。因此,存在測(cè)量偏倚和實(shí)施偏倚的高度可能性,也存在選擇性偏倚的高度可能性。②臨床治療方案不統(tǒng)一。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入7篇文獻(xiàn),4個(gè)研究為云芝糖肽+化療方案與鯊肝醇+化療方案比較,其余3個(gè)研究為云芝糖肽+化療方案與單純化療方案比較。兩亞組間的異質(zhì)性勢(shì)必降低研究的檢驗(yàn)效能。③發(fā)表偏倚?！奥┒穲D”顯示不對(duì)稱分布（見圖4）,提示可能存在發(fā)表偏倚,主要原因可能是陰性結(jié)果試驗(yàn)未發(fā)表,此外方法學(xué)質(zhì)量低下、試驗(yàn)組和對(duì)照組基線資料的差異、機(jī)遇和弄虛作假等因素也會(huì)導(dǎo)致。因?yàn)橥ㄟ^(guò)“漏斗圖”下結(jié)論的前提是在入選研究數(shù)量足夠多,故根據(jù)僅有的3個(gè)研究作出判斷依據(jù)不夠充足。

因此,我們認(rèn)為今后云芝糖肽合并化療治療惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)開展高質(zhì)量多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn),嚴(yán)格采用隨機(jī)分配方法及分配方案的隱藏,以保證組間良好的可比性,減少偏倚的發(fā)生。詳述病人的失訪、退出人數(shù)和原因,同時(shí)在結(jié)果分析時(shí)采用ITT分析。隨訪時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng),便于終點(diǎn)指標(biāo)的觀察。

綜上所述,本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的云芝糖肽聯(lián)合化療治療惡性腫瘤的文獻(xiàn)因數(shù)量及質(zhì)量上的局限,勢(shì)必影響到系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的強(qiáng)度。因此,還需要在今后的臨床研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

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[收稿2009-04-20 二次修回2009-12-28]

（編輯 倪 鵬）

Evaluation of PSP combined w ith chemotherapy in the treatment of malignant tumor patients

LAISi-Han,YINLi,LIWen-Wen,XUCan,BAOYi-Xi.DepartmentofClinicalLaboratory,theSecondAffiliatedHospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China

Objective:To evaluate thequality of life,peripheral blood and immune function of patientswithmalignant tumors treated by PSP.Methods:We searched MEDLINE,Pubmed and other databases by computer.We assessed the identified studies in order to include high quality studies.Results:A totalof 7 into the study,701 cases of patients.Metaanalysis showed thatpolysacchariopeptide treatment for patients with certainmalignant tumors after chemotherapymight improve the quality of life.Polysacchariopeptide group combined with chemotherapy drugsmight improve the white blood cells,hemoglobin,platelet compared to chemotherapy drugs or batyl alcohol drugs combined with chemotherapy.Polysacchariopeptide drug combined with chemotherapy may increase the CD3+,CD4+,CD8+and CD4+/CD8+ratio,and the NK cellswas no significant difference.Conclusion:PSP combined with chemotherapy to treatmalignant tumors has a certain effect.However,most of trials included in the reviewmay beof low quality,therefore,itmay be neccessity to conductmulti-center randomized-controlled trialsof high quality.

Polysacchariopeptide;Malignant tumor;System evaluation;Randomized controlled trials

R285.6 R979.5

A

1000-484X（2010）01-0051-07

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金（30471837）、重慶市科委基金（CSTC,2009BB5399）、重慶市教委基金（KJ060307）和校辦啟動(dòng)基金（QD200540）資助課題

賴思含（1983年-）,女,在讀碩士,主要從事腫瘤免疫學(xué)方面研究;

及指導(dǎo)教師:鮑依?。?967年-）,女,博士,教授,碩士生導(dǎo)師,主要從事中藥免疫研究,E-mail:yixibao@163.com。