寇文镕,陸宗良,陳祚,武陽豐

中國冠心病二級預防研究
——血脂康明顯降低癌癥風險＊△＊

寇文镕,陸宗良,陳祚,武陽豐

目的：探討血脂康調整血脂的同時能否降低冠心病心肌梗死患者的癌癥風險。

方法：入選對象源自中國冠心病二級預防研究(CCSPS)暨血脂康調整血脂對冠心病二級預防多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗研究,符合入選標準的 4 870例心肌梗死后的患者按 1∶1隨機分為血脂康治療組(2 429例)與安慰劑組(2 441例),平均隨訪 4年。本文僅就達到隨診終點的 80例癌癥患者為本文的分析對象,就兩組發(fā)生的癌癥事件與癌癥死亡進行對比分析。

結果：血脂康治療組與安慰劑組比較,發(fā)生癌癥事件與癌癥死亡均降低[30例(3.1/1000人年)vs 50例(5.3/1000人年),P=0.019;13例(1.3/1000人年)vs 29例(3.1/1000人年),P=0.011],差異均有統(tǒng)計學意義。長期用血脂康治療可降低癌癥事件與死亡的相對風險分別為 42.4%與 57.4%。

結論：本研究發(fā)現長期用血脂康治療心肌梗死后患者發(fā)生癌癥事件人數與癌癥死亡人數明顯降低。關鍵詞 血脂康;心肌梗死;二級預防;癌癥

(Chinese Circulation Journal,2010,25;445.)

眾多大規(guī)模隨機安慰劑對照的臨床研究均證實他汀類藥能明顯降低心血管病的發(fā)病率、死亡率和總死亡率,他汀類藥對心血管的保護作用已毋庸置疑[1-3]。但對長期服用他汀類藥物的安全性,尤其是對腫瘤發(fā)生的風險則備受關注。已有一些大樣本的薈萃分析提示,在隨機對照的臨床試驗中,他汀類藥與癌癥的總體風險無關,對癌癥發(fā)病與死亡的影響多是中性的[4]。隨著他汀類藥的廣為應用及對其多效性的研究,有關他汀類藥具有抗癌功效的細胞學研究、動物實驗及臨床研究的報道也日漸增多。但從大規(guī)模的隨機對照研究中判定長期應用他汀類藥對癌癥事件的影響國內尚少見報道。國家“九五科技攻關課題”中國冠心病二級預防研究是前瞻性用“血脂康膠囊”隨機雙盲安慰劑對照的研究?，F僅就此項研究中血脂康治療組與安慰劑組發(fā)生的癌癥事件進行對比分析。

1 資料與方法

入選對象源自 1996-11至 2003-12中國冠心病二級預防研究(CCSPS)暨血脂康調整血脂對冠心病二級預防的研究,該研究為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。入選標準：年齡 18～75歲,入選前 28天 ～5年內曾發(fā)生過急性心肌梗死的中國男性與女性存活者,血清總膽固醇水平在 4.40～6.47 mmol/L(170～250 mg/dl),甘油三酯水平 ≤4.5 mmol/L(400mg/dl)。排除標準：惡性腫瘤、酗酒及服激素等。按 1∶1隨機分為血脂康治療組,給予血脂康膠囊0.6g,2次/d,安慰劑組,給予等量安慰劑。試驗過程中除原治療冠心病、高血壓或其它合并病的用藥外,不可服用其它影響血脂代謝的藥物。服藥 6～8周及其后每半年臨床隨訪,復查血脂及安全指標(肝腎功能、血糖、肌酸激酶)一次。隨診過程中對發(fā)生的所有事件逐例填表上報。其中發(fā)生的癌癥依據是臨床癥狀、體征、實驗室指標及至少有一項輔助檢查(X線、超聲、造影、磁共振及腔鏡等)確診的,再經課題負責人員核查后確定。癌癥事件定義為從入組到確診癌癥,癌癥死亡的隨診時間定義為從入組到因癌癥死亡的時間。本組僅就達到隨診終點的癌癥患者,為本文分析的對象,并將其分為發(fā)生癌癥者與未發(fā)生癌癥者,進行兩組對比分析。

統(tǒng)計方法連續(xù)變量使用均數 ±標準差表示,明顯偏態(tài)分布的數據使用中位數(上、下四分位數)表示。連續(xù)變量組間比較使用 t檢驗或 Wilcoxon檢驗,分類變量組間比較使用 χ2檢驗。兩組間生存曲線的比較使用 log-rank檢驗,多因素分析使用 Cox回歸模型。所有統(tǒng)計分析使用 SAS 8.2軟件,P＜0.05表示有統(tǒng)計學差異。

2 結果

基本特征：共入選患者 4 870例,其中血脂康治療組 2 429例,安慰劑組 2 441例,兩組基本特征比較(性別、年齡、體質量指數、血壓、心率、吸煙、飲酒、合并病與用藥及血脂水平)均匹配良好,無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)[3]。兩者的基本特征：發(fā)生癌癥者與未發(fā)生癌癥者比較,除平均年齡較大[(63.2±7.5)vs(58.9±9.5),P＜0.0001]外 ,其余均無統(tǒng)計學差異。(表 1)

表 1 發(fā)生癌癥者與未發(fā)生癌癥者的基本特征(±s)

表 1 發(fā)生癌癥者與未發(fā)生癌癥者的基本特征(±s)

注：＊：中位數(上、下四分位數)。1mmHg=0.133 kPa

變量 未發(fā)生癌癥者(n=4 790)發(fā)生癌癥者(n=80) P值男性[例(%)] 3 917(81.8) 69(86.3) 0.3030年齡 (歲) 58.9±9.5 63.2±7.5 ＜.0001體質量指數(BMI,kg/m2) 24.8±2.8 24.9±3.9 0.6891血壓(mmHg)收縮壓 128.8±17.5 130.8±17.6 0.3038舒張壓 80.0±10.3 80.0±8.7 0.9725心率(次/分) 74.4±9.2 74.3±7.1 0.8801血脂指標(mmol/L)總膽固醇 5.36±0.67 5.32±0.64 0.5722甘油三酯＊ 1.70(1.23～2.30)1.59(1.26～2.11)0.2971高密度脂蛋白膽固醇 1.19±0.38 1.19±0.47 0.9855低密度脂蛋白膽固醇 3.34±0.74 3.28±0.71 0.5589危險因素[例(%)]現吸煙 1 663(34.7) 26(32.5) 0.6793飲酒 691(14.4) 9(11.3) 0.4220糖尿病 584(12.2) 7(8.8) 0.3498高血壓 2 658(55.5) 46(57.5) 0.7198

隨訪結果：隨訪時間平均 4年。在隨訪過程中發(fā)生各種癌癥共 80例(CCSPS)課題的腫瘤事件為 82例(后經逐例審核發(fā)現 2例確診惡性腫瘤的客觀證據不充分,故此次專項分析將其刪除)。兩組癌癥種類分布差異無統(tǒng)計學意義(表 2)。兩組發(fā)生癌癥事件人數分別為 30例(3.1/1000人年 )、50例 (5.3/1000人年);發(fā)生癌癥死亡人數分別為 13例(1.3/1000人年)、29例(3.1/1000人年)。從 Kaplan-Meier生存曲線(圖 1A、B)可見,血脂康治療組比安慰劑組發(fā)生癌癥事件、癌癥死亡的危險均顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義 (P=0.019和 P=0.011)。

表 2 血脂康治療組與安慰劑組發(fā)生的癌癥種類及發(fā)病率

圖 1 血脂康治療組與安慰劑組的 Kaplan-Meier生存曲線(1A)：癌癥發(fā)病的 Kaplan-Meier曲線;(1B)癌癥死亡的Kaplan-Meier曲線

統(tǒng)計學分析結果：對兩組發(fā)生癌癥事件與癌癥死亡進行 Cox回歸分析、單因素分析結果表明,血脂康治療組發(fā)生癌癥事件與癌癥死亡的相對危險度分別為安慰劑組的 0.587與 0.437,經調整年齡、性別、體質量指數、收縮壓、血清總膽固醇、現吸煙等變量后,相應的相對危險度分別為 0.576與 0.426,多因素分析暨血脂康治療可降低癌癥事件與死亡的相對風險分別為42.4%與 57.4%。 (表 3)

表 3 血脂康治療組與安慰劑組發(fā)生癌癥事件的 Cox回歸分析

3 討論

本研究是 CCSPS的亞組分析,結果提示心肌梗死后患者經血脂康 1.2 g/d平均治療 4年不僅心血管事件與總死亡危險明顯減少[3],其中癌癥事件與癌癥死亡的相對風險也分別減少 42.4%與57.4%(P=0.019與 0.011)。本文結果顯示發(fā)生癌癥者與未發(fā)生癌癥者的基本特征比較,僅前者比后者的平均年齡較大,差異具有統(tǒng)計學意義。提示年齡增加是成人易患癌癥的獨立危險因素。全國疾病系統(tǒng)死因監(jiān)測數據集 2005年的統(tǒng)計數據證實,惡性腫瘤發(fā)病與死亡隨年齡增加而增加。本文結果與此相符。本研究所用血脂康是經高科技生物技術以粳米為原料,由特制紅曲精制而成。血脂康 1.2 g含 13種他汀同系物 20mg以上,其中洛伐他汀為 10mg[5]。20世紀 80年代曾發(fā)現甲羥戊酸與細胞形態(tài)學改變和抑制細胞生長周期密切相關。其后國內、外用他汀類藥進行的體外細胞學研究提示洛伐他汀(Lovastatin)對雌激素受體陽性或陰性的人乳腺癌細胞株、急性粒細胞白血病及惡性神經膠質瘤細胞株有明顯的抑制其增殖,誘導凋亡和影響其生長周期進程的作用[6-8]。2007年馬學敏等[9]從血脂康中分離并鑒定了 9種化合物,其中 4種被認為有抗癌作用。本研究服血脂康平均 4年,最長 7年,使心肌梗死后的患者發(fā)生癌癥事件與癌癥死亡的風險明顯減少,推測可能與其所含的他汀同系物具有抗癌作用的化學成分有關。

Bjerre等[10]對 5個隨機對照用他汀治療 4年以上的 3萬余例進行薈萃分析,結果顯示非致死性和致死性腫瘤的發(fā)生率與死亡率分別降低 0.1%與 1.5%。Poynter等[11]對以色列北部 1998～2004年間的結、直腸癌患者及與之年齡、性別、種族相匹配的非腸癌者進行研究來評估使用他汀類藥與腸癌的關系。結果：在1 953例腸癌組與 2 015例非腸癌組中服用他汀類藥的分別為 6.1%與 11.6%,經校正其它已知的危險因素后,兩組相比用他汀類藥至少 5年可使結、直腸癌相對風險降低 47%(比值比 0.50,95%可信區(qū)間0.40～0.63)。在所用的他汀類藥中辛伐他汀占 55.6%、普伐他汀占 41.5%,兩者對減少腸癌風險無明顯差異。2008年 Khurana等[12]對美國中南部 8個州 483 773例退伍軍人進行他汀類藥與腎細胞癌發(fā)病的相關分析,其中原發(fā)性腎細胞癌的發(fā)病率為 1 446例(0.3%),在診斷腎癌前已服他汀類藥的有 29.9%,而在未診斷腎癌的 482 287例中入組前已服他汀類藥的有 34.01%。兩組對比提示他汀類藥治療能使發(fā)生腎細胞癌的相對危險降低 48%(比值比 0.52,95%可信區(qū)間 0.40～0.63)。校正已知的其它危險因素后,他汀的保護作用仍顯著。近年尚有關于他汀類藥對前列腺癌、膀胱癌等有益作用的報道[13]。

他汀類藥具有抗腫瘤作用主要因它是特異性抑制細胞內甲羥戊酸合成途徑的限速酶,從而使甲羥戊酸合成及其下游的代謝產物減少。甲羥戊酸是膽固醇合成鏈上多種重要產物的前體及底物,它在細胞生長、分化、凋亡、增殖中具有重要作用,參與構成細胞膜的完整性,糖蛋白合成,細胞內信號傳遞,細胞生長周期進程等重要的生物功能。盡管他汀類藥抗腫瘤的確切分子機制尚不完全清楚,但已有的實驗研究認為其抗腫瘤的作用機制包括：①抑制腫瘤細胞增殖;②影響細胞生長周期調控蛋白;③誘導腫瘤細胞凋亡及與凋亡相關基因的表達;④抗腫瘤細胞的血管生成;⑤破壞癌細胞的轉移性,提高抗癌的免疫功能;⑥具有增加放療、化療敏感性的非細胞毒性藥物作用[6,7,12]。

雖然體外實驗及臨床回顧性群體對照研究已證實他汀類藥物具有防癌功效。但目前尚缺乏前瞻性以腫瘤患者為對象的大樣本隨機對照研究,探討不同他汀對癌癥的特異性,最佳劑量及對放、化療的輔助療效等,以證實他汀類藥降低癌癥風險及增強療效的價值。腫瘤生長是一個慢性過程,所以他汀抗癌或致癌的作用都需較長時間的觀察方能得出科學的結論。

本組研究是以心肌梗死患者為對象設計的前瞻性研究,只是從中發(fā)現用血脂康平均治療 4年可明顯降低癌癥事件與癌癥死亡,但從癌癥研究考量樣本量及觀察時間仍顯不足,其中包括的癌癥種類多、各類癌癥總體例數少,故所得結論會有一定的局限性?？释麌鴥乳_展專項的臨床研究進一步探討他汀類藥對癌癥防治的作用。

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(助理編輯：曹洪紅 編輯：梅平)

China Coronary Secondary Prevention Study—Xuezhikang Reducing the Risk of Cancer Occurrence and Mortality in PatientsWith Previous History of Myocardial Infarction

KOUWen-rong,LU Zong-liang,CHEN Zuo,WU Yang-feng.
Coronary Heart Disease Center,Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital,CAMSand PUMC,Beijing(100037),China Corresponding Author：KOUWen-rong,Email：kouwenrong@sina.com

Objective：To identify the effect of a lipid-lowering medication,Xuezhikang(XZK),reducing the risk of cancer occurrence and cancermortality in patientswith previous history ofmyocardial infarction(MI).

Methods：We summarized 4870 patients from China coronary secondary prevention study(CCSPS)from 1996 to 2003.The patients were random ly assigned into two groups,XZK group,n=2429,and Control group,n=2441,the patients took placebo.The mean follow-up time was 4 years,and 80 patieuts su ffered from cancer during that period of time.The primary end points of cancer occurrence andmortality were compared in both groups.

Resu lts：Compared w ith Control group,the cancer occurrence and cancermortality was lower in XZK group,50 patients(5.3/1000/year)vs.30patients(3.1/1000/year),P=0.019;and 29 patients(3.1/1000/year)vs.13 patients(1.3/1000/year),P=0.011 respectively,those differences had the statistic meaning.Long term XZK medication decreased the relative risk of cancer occurrence and cancermortality by 42.4%and 57.4%respectively.

Conclusion：Our work indicated that the long-term medication of XZK could significantly reduce the risk of canceroccurrence and cancermortality in patientswith previous history ofMI.

Xuezhikang;Myocardial infarction;Secondary prevention;Cancer

國家“九五”科技攻關項目(96-906-02-10)△中國冠心病二級預防研究亞組分析

100037 北京市,中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心(寇文镕、陸宗良),防治網絡部(陳祚);北京大學醫(yī)學部(武陽豐)

寇文镕 教授 主要從事冠心病、血脂代謝研究 Email：kouwenrong@sina.com 通訊作者：寇文镕

R541

A

1000-3614(2010)06-0445-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2010.06.012

2010-06-22)

?臨床研究?