楊 平，胡云川，朱小琴，宋新建

(湖北民族學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 恩施 445000)

吡啶衍生物往往具有高的生物活性和更低的毒性而引起人們的廣泛研究興趣，含吡啶類農(nóng)藥已成為近些年來新農(nóng)藥創(chuàng)制研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一[1～4].2,5-二取代-1,3,4-噻二唑類化合物因具有殺蟲[5]、殺菌[6,7]、除草[8]、植物生長調(diào)節(jié)[9,10]以及多種藥物活性[11,12]，也一直倍受研究工作者的關(guān)注.在新農(nóng)藥研究中，采用活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理，即將多種已知具有有效活性的亞結(jié)構(gòu)進(jìn)行拼接，是發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的一種有效方法和途徑.本文根據(jù)活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理，將3-吡啶基和1,3,4-噻二唑雜環(huán)引入到芳氧乙酰胺結(jié)構(gòu)中，生物活性可能有加合作用，以期獲得高活性的細(xì)胞分裂素類物質(zhì)，設(shè)計(jì)合成了3種未見文獻(xiàn)報(bào)道的N-[5-(3-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-芳氧乙酰胺.合成路線如圖1.

圖1 目標(biāo)化合物Ⅲa～c的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和試劑

Varian MERCURY-PLUS 400型超導(dǎo)核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，DMSO-d6為溶劑)；NEXUS 470型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片)；Vario EL III CHNSO 型元素分析儀；X4型顯微熔點(diǎn)測定儀(溫度未經(jīng)校正).

所用藥品均為分析純或分析純試劑.反應(yīng)溶劑均作無水處理后重蒸備用.中間體2-氨基-5-(3-吡啶基)-1,3,4-噻二唑(I)和芳氧乙酰氯(II)分別按文獻(xiàn)[13]和[14]方法合成.

1.2 目標(biāo)化合物(III)的合成

在裝有回流冷凝管的三頸燒瓶中加入0.005 mol 2-氨基-5-(3-吡啶基)-1,3,4-噻二唑(I)、15 mL乙腈和4.2 mL Et3N，在冰水浴冷卻下滴加相應(yīng)量的新制芳氧乙酰氯(II)，然后在65～70℃繼續(xù)加熱反應(yīng)3～4 h，TLC檢測至反應(yīng)完全[展開劑:乙酸乙酯∶石油醚=2∶3]，脫溶，抽濾，粗產(chǎn)品用DMF-乙醇重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物(IIIa～c).

目標(biāo)化合物的性狀、收率、熔點(diǎn)，核磁共振氫譜、紅外光譜與元素分析數(shù)據(jù)如下：

IIIb白色晶體,收率75.1%,熔點(diǎn)：227～228℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:3.70(s,3H,OCH3),4.90(s,2H,CH2),6.87～6.96(m,4H,ArH),7.58(dd,J=4.8Hz,1H,PyH),8.35(d,J=8.0Hz,1H,PyH),8.70(dd,J=1.2 and 1.6 Hz,1H,PyH),9.14(d,J=2.0 Hz,1H,PyH),13.04(s,1H,NH);IR(KBr)ν:3 195(N─H),1 727(C=O)cm-1;元素分析,C16H14N4O3S,實(shí)驗(yàn)值(計(jì)算值)/%:C 56.26(56.13),H 3.97(4.12),N 16.50(16.36).

IIIc淡黃色晶體,收率72.6%,熔點(diǎn)：279～280℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:5.10(s,2H,CH2),7.31～7.88(m,7H,ArH),7.59(dd,J=4.8 Hz,1H,PyH),8.34(d,J=8.0 Hz,1H,PyH),8.71(d,J=4.8 Hz,1H,PyH),9.14(s,1H,PyH),13.11(s,1H,NH);IR(KBr)ν:3 183(N─H),1 721(C=O)cm-1;元素分析,C19H14N4O2S,實(shí)驗(yàn)值(計(jì)算值)/%:C 63.12(62.97),H 4.05(3.89),N 15.31(15.46).

1.3 生物活性測試

本文采用黃瓜子葉擴(kuò)張法[15]對目標(biāo)化合物的細(xì)胞分裂素活性進(jìn)行了測試，對照藥樣為6-呋喃甲基腺嘌呤(即激動(dòng)素，簡稱KT)，藥液濃度均采用10 mg/L.具體的測試方法為：

黃瓜種子用水浸泡5 h，在25 ℃培養(yǎng)箱中黑暗條件培養(yǎng)72 h，挑選大小一致的子葉10片放入鋪有濾紙的直徑為6 cm的培養(yǎng)皿中，分別加入濃度為10 mg/L的藥劑3.5 mL(空白對照加3.5 mL蒸餾水)，于25℃人工氣候箱中連續(xù)光照(3 000 Lx)下培養(yǎng)48 h，吸去子葉表面水滴，剔除生長異常葉片，測定子葉鮮重(每個(gè)藥樣平行測三次，測試結(jié)果取平均值)，計(jì)算促進(jìn)率或抑制率，計(jì)算公式為：

生物活性等級劃分的依據(jù)是：促進(jìn)率≥ 40%為A級，40%～25%為B級，25%～10%為C級，<10%為D級.

2 結(jié)果與討論

2.1 波譜解析

圖2 化合物IIIb的1H NMR譜

2.2 生物活性

目標(biāo)化合物IIIa～c的細(xì)胞分裂素活性測試結(jié)果列于表1. 初步的試驗(yàn)結(jié)果表明這些化合物具有一定的細(xì)胞分裂素活性，其中化合物IIIa的活性超過了30%.

表1 目標(biāo)化合物IIIa～c的細(xì)胞分裂素活性數(shù)據(jù)

3 結(jié)論

本文采用活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理將3-吡啶基、1,3,4-噻二唑環(huán)引入到芳氧乙胺胺結(jié)構(gòu)中，合成3種未見文獻(xiàn)報(bào)道的N-[5-(3-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-芳氧乙酰氨.初步的生物活性測定試驗(yàn)表明，該類化合物在10 mg/L濃度下表現(xiàn)出一定的細(xì)胞分裂素活性，其中化合物IIIa的促進(jìn)率超過30%，為進(jìn)一步尋求具有高生物活性的噻二唑類衍生物提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù).

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