■ 楊 斌

將科技創(chuàng)新與研發(fā)進行到底
——記中國科學(xué)院生物物理研究所研究員、微納仿生研究中心主任殷勤偉

■ 楊 斌

學(xué)術(shù)與創(chuàng)新

殷勤偉作為學(xué)科帶頭人以及負責(zé)人，先后主持了國家自然科學(xué)基金課題3項、國家科技部“863”重點科技計劃攻關(guān)專題3項、國家“十一五”傳染病防治重大專項課題1項、中科院科研裝備重大專項課題1項，還參與了多項國家（973）和地方科技項目的研究，榮獲2009年度國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎；已申請8項有關(guān)生物醫(yī)藥方面的發(fā)明專利，正在申報2項發(fā)明專利。

在基礎(chǔ)研究方面，殷勤偉教授研究組與中科院計算機所合作，在曙光4000H生物信息處理應(yīng)用專用計算機上從21000多個人編碼蛋白基因的內(nèi)含子中發(fā)現(xiàn)了1000多個內(nèi)源性shRNA（short hairp in RNA），它們能抑制相關(guān)蛋白質(zhì)的合成，產(chǎn)生基因沉默。這些內(nèi)源性小RNA不同于miRNA，在國際上亦是首次發(fā)現(xiàn)。在此基礎(chǔ)上，他們成功地研發(fā)了小RA組合芯片，發(fā)現(xiàn)正常細胞和腫瘤細胞的內(nèi)源性小RNA譜存在顯著的差異，這些差異具有判斷腫瘤的分型、腫瘤是否發(fā)生了轉(zhuǎn)移、原位腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的潛在趨勢，以及作為腫瘤的臨床診斷的分子標志物的價值。這一領(lǐng)域也是目前小RNA的應(yīng)用研究的熱點之一。

最近殷勤偉教授研究組采用小RNA組合芯片和腹主動脈狹窄術(shù)制備壓力超負荷心肌肥厚動物模型，發(fā)現(xiàn)了兩個高表達的新的小RNA分子，它們能成功地誘導(dǎo)心肌細胞的肥大和凋亡。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，一個內(nèi)源性shRNA能誘導(dǎo)干細胞向造血干細胞分化。造血干細胞在干細胞的個體化治療中具有重大應(yīng)用價值。同時他們的技術(shù)還提供了轉(zhuǎn)化其他干細胞，如脂肪干細胞等為造血干細胞的可能性。隨著此項目的深入和產(chǎn)業(yè)化，將為臨床血液病等的治療提供新的方法和途徑。

“對小R N A情有獨鐘，完全是我的興趣使然，”殷勤偉如是說。2001年初，當時還在美國工作的他，因為一個偶然的機會注意上了安德魯·菲爾和克雷格·梅洛的重大發(fā)現(xiàn)——R N A干擾現(xiàn)象。于是，他就在哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院合辦的健康科學(xué)與技術(shù)系開始從事起生物信息學(xué)和非編碼RNA（ncRNA）的研究。RNA干擾現(xiàn)象是基因轉(zhuǎn)錄后沉默的一種方式，是生物界古老而且不斷進化的高度保守的現(xiàn)象之一。隨著人體全部基因序列測定的勝利完成，以及在植物和平均值人體內(nèi)大量的ncRNA分子的不斷發(fā)現(xiàn)，生物科學(xué)家們已越來越清楚地認識到：在后基因組時代，基礎(chǔ)和應(yīng)用研究的重點不僅僅是編碼基因的產(chǎn)物——蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，更重要的是非編碼基因的產(chǎn)物——不同長度的RNA，尤其是小RNA。

2004年回國后的幾年中，殷勤偉主持翻譯了專著《RNAi干擾技術(shù)：從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用》和《基因遞送技術(shù)》，在相關(guān)領(lǐng)域發(fā)表了20多篇高質(zhì)量的論文。他于2004年在中科院生物物理所國家生物大分子重點實驗室作為學(xué)科帶頭人（微納仿生研究中心主任）開始進行研究工作，其研究重點是：利用生物信息學(xué)、功能基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和RNAi技術(shù)等來探討腫瘤細胞和干細胞生長和分化的分子機制,研發(fā)新型的以RNAi為基礎(chǔ)的基因藥物和相應(yīng)的轉(zhuǎn)遞系統(tǒng)，研制干細胞治療技術(shù)和相關(guān)的產(chǎn)品。

殷勤偉當下研究的課題一是以創(chuàng)建我國基因免疫治療中心為目標，以吸引和招募小核酸創(chuàng)新藥物的專業(yè)人才為動力，以打造小核酸工程相關(guān)的關(guān)鍵技術(shù)平臺為手段，分別圍繞研發(fā)基于機理的理性siRNA基因藥物這個主題來推動生產(chǎn)工藝；二是圍繞研制系列的能用于臨床治療的siRNA基因藥物這個主題來推動小核酸創(chuàng)新藥的產(chǎn)業(yè)進程和創(chuàng)制系列的小核酸新藥品種。殷勤偉欲逐步將基因免疫治療中心打造成具有良好的市場適應(yīng)能力、廣闊的發(fā)展前景，并擁有大量自主知識產(chǎn)權(quán)成果的成長型研發(fā)中心，成為我國核酸藥物自主創(chuàng)新的一支重要力量，以滿足國家和社會的重大需求。他力爭在五年內(nèi)建成一個業(yè)務(wù)覆蓋全國，乃至輻射全世界的小核酸藥物工程體系，最終實現(xiàn)在小核酸產(chǎn)業(yè)化與生物制藥領(lǐng)域“亞洲第一、國際一流”的宏偉藍圖。

研究與產(chǎn)業(yè)化

在科研方向方面殷勤偉認為，基因沉默（Gene Silencing）也可以被稱為“基因沉寂”?；虺聊钦婧松锛毎虮磉_調(diào)節(jié)的一種重要手段。在染色體水平，基因沉默實際上是形成異染色質(zhì)的過程，被沉默的基因區(qū)段呈高濃縮狀態(tài)?；虺聊枰?jīng)歷不同的反應(yīng)過程才能實現(xiàn)，包括組蛋白N端結(jié)構(gòu)域的賴氨酸殘基的去乙?；庸ぁ⒓谆揎棧ㄓ屑谆D(zhuǎn)移酶催化，有一價、二價和三價甲基化修飾，后者又被稱為“過渡”甲基化修飾，和甲基化修飾的組蛋白結(jié)合的蛋白質(zhì)（MBP）形成“異染色質(zhì)”）?；虺聊蛘呋虺良攀巧婕敖M蛋白甲基化、去乙?；?、RNA的甲基化修飾、甲基化修飾的組蛋白結(jié)合蛋白Sir2/3/4、甲基化RNA結(jié)合蛋白、非編碼RNA等等在內(nèi)的一系列復(fù)雜組分的生理反應(yīng)過程。

殷勤偉介紹，目前對基因沉默的研究主要集中在RNA干擾上，并且已取得較大進展。RNA干擾是正常生物體內(nèi)抗病毒、抑制特定基因過表達的一種現(xiàn)象（基因免疫）。生物體內(nèi)利用干擾小RNA誘導(dǎo)同源靶基因mRNA發(fā)生特異性降解，從而導(dǎo)致基因沉默。其主要特點表現(xiàn)為RNAi途徑主要存在于細胞質(zhì)中，發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后水平，故又稱之為轉(zhuǎn)錄后基因沉默（post transcrip tiona lgenesilencing，PTGS），具有高特異性、高效性和可遺傳性及遠距離效應(yīng)。理論上來講，RNAi通過對靶基因的抑制能治療絕大部分的疾病，因此，RNAi成為舉世公認的新一代基因生物技術(shù)，它不僅為揭開基因功能提供了有效的研究工具，而且為人類目前無法醫(yī)治的疑難雜癥開辟了潛力無限的治療途徑。RNAi技術(shù)在功能基因團組和遺傳學(xué)研究、藥物開發(fā)研究，包括抗病毒藥物、腫瘤基因治療和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究等方面，顯示出優(yōu)勢和廣闊的發(fā)展前景。一方面，優(yōu)化的科研團隊和領(lǐng)導(dǎo)方式對于高效率產(chǎn)出科研成果起決定作用；另一方面，通曉企業(yè)及市場運作規(guī)律的科學(xué)家對于科技成果產(chǎn)業(yè)化之路極其有利，也會使其效率、效益最大化。資本密集型產(chǎn)業(yè)的資本供給狀況對產(chǎn)業(yè)的發(fā)展起決定作用，而高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)是技術(shù)密集型產(chǎn)業(yè)，因而決定高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展狀況的最主要因素不是物質(zhì)資本的數(shù)量和質(zhì)量，而是人力資本的擁有情況以及潛力發(fā)揮的程度，有了精通科學(xué)研究并通曉企業(yè)管理與市場運作的交叉性科技人才彌足珍貴。而作為通曉相關(guān)學(xué)科，又深諳工商管理的殷勤偉則是科技界少有的重要角色。

新成果的重要性

殷勤偉介紹，R N A i通過對靶基因的抑制能治療包括腫瘤在內(nèi)的絕大部分疾病，可以預(yù)防大規(guī)模傳染性疾?。辉诠δ芑蚪M和遺傳學(xué)研究、新藥靶點的確認、藥物開發(fā)研究，包括抗病毒藥物、腫瘤基因治療和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究等方面，顯示出廣闊的發(fā)展前景。

殷勤偉說：“治療過程中所用的小核酸可在體外合成，并產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，具有靶向性極強、開發(fā)周期短、副作用小、開發(fā)費用低等特點，正在催生新一代革命性的生物制藥業(yè)?！盧 N A i已被醫(yī)學(xué)界和制藥工業(yè)界公認為生物技術(shù)繼基因克隆、單克隆抗體之后的第3次飛躍，將開創(chuàng)市場容量數(shù)千億元的siRNA藥物時代。一些跨國制藥企業(yè)，如默克、諾華、羅氏等公司更是已經(jīng)看好該市場，已著手進行了一系列兼并、收購和投資等大動作。近年來已有近百億美金投入到核酸干擾這項獨具潛力的新藥開發(fā)技術(shù)領(lǐng)域。許多世界知名的制藥公司也已經(jīng)意識到核酸藥物市場在以后的藥物市場上將會占有極大份額，加大了對核酸藥物的研究力度。殷勤偉說：“所以我國政府應(yīng)加大對核酸藥物的傳輸系統(tǒng)的投入，建立一個平臺以整合國內(nèi)關(guān)于核酸干擾技術(shù)的先進科研成果，集中力量進行科研攻關(guān)，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，將RNAi技術(shù)用于預(yù)防和治療疾病，走在世界前列?！?/p>

目前國外已有一個新型核酸藥物已處于臨床III期試驗階段，并有10多種小RNA基因藥物處于臨床研究的不同階段，說明了生產(chǎn)核酸干擾藥物技術(shù)上的可行性。在聯(lián)合了國內(nèi)的一批科學(xué)家的基礎(chǔ)上，我們已經(jīng)有三條傳輸途徑，即透皮制孔肽粒傳遞系統(tǒng)、納米粘膜運載系統(tǒng)和靶向脂質(zhì)體傳輸系統(tǒng)可進入臨床，可以直接進入產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)小RNA基因藥物。殷勤偉說：“小RNA基因藥物有6個優(yōu)點：一是開發(fā)的一些小RNA藥物和多肽藥是新藥，具有自主知識產(chǎn)權(quán)；二是這些候選藥物為全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用靶點，具有獨特的藥物作用機理，它在功能上能使相應(yīng)基因表達能力顯著下降，讓其最終的產(chǎn)物明顯減少；三是除一般藥效作用顯著外，同時這些候選藥物還具有毒副作用輕微、穩(wěn)定性好、使用方便等優(yōu)點；四是已成功研制了一個靶向納米制孔肽透皮給藥系統(tǒng)，能高效而快速地將小RNA等活性成分傳遞到皮膚的基底層細胞中發(fā)揮作用；五是將生物大分子藥和多種化學(xué)藥物與我們發(fā)明的新型靶向納米制孔肽透皮給藥系統(tǒng)相結(jié)合，將改變現(xiàn)有的打針吃藥的治病模式，形成新型的透皮給藥途徑；六是基于RNAi技術(shù)的祛斑產(chǎn)品，已通過了II期臨床試驗，數(shù)千人正在試用，建成了500平方米的萬級GMP車間，正式產(chǎn)品將于今年10月推向市場。這是RNAi技術(shù)第一次成功用于人類疾患治療的真實寫照。”

除了小RNA的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用開發(fā)之外，殷勤偉教授還帶領(lǐng)研究組對相應(yīng)的儀器設(shè)備進行了研制。他們已設(shè)計出一種高靈敏度和高特異性的、高分辨能力的基于光纖型ATP馬達生物傳感器的miRNA分析系統(tǒng)，用此分析技術(shù)對人類常見腫瘤（前列腺癌）和HIV患者的miRNA的表達譜進行系統(tǒng)研究。此儀器不僅能夠最大程度地避免固態(tài)芯片中的交叉反應(yīng)，同時在特異性、線性范圍、準確度上均優(yōu)于固態(tài)芯片等，降低成本的同時而不影響測定的靈敏度、特異性和穩(wěn)定性，將是今后研究和檢測小RNA、抗體、抗原和其他分子的首選技術(shù)。

他鍥而不舍，信心堅定，堅持學(xué)術(shù)研究，他就是中國科學(xué)院生物物理研究所研究員、微納仿生研究中心主任殷勤偉。他說，如今小RNA（即siRNA，Small in terfering RNA。RNA，Ribo Nucleic Acid，核糖核酸）的研究已更加的深入，涉及組織器官的定向發(fā)育,細胞生長分化的時空調(diào)節(jié),信號通路的開啟和關(guān)閉，細胞周期的監(jiān)測與調(diào)控、學(xué)習(xí)與記憶,腫瘤的逆分化、肥胖、衰老和死亡，疾病的防治以及有目的的基因表達調(diào)控等方面。也許，殷勤偉對這項高端前沿技術(shù)的科研探索，將迎來現(xiàn)代生物制藥技術(shù)前沿的革命。

←殷勤偉，博士生導(dǎo)師、中科院“百人計劃”擇優(yōu)支持獲得者、中國科學(xué)院生物物理所研究員、中國科學(xué)院研究生院教授