李文秀 馬英麗

（1、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)07級高校教師，黑龍江 哈爾濱150000 2、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)導(dǎo)師、教授，黑龍江 哈爾濱150000）

自1935年英國人Adams和Holmas首先合成以酚醛樹脂為骨架的離子交換樹脂和1945年D'Alelio研制成交聯(lián)苯乙烯型離子交換樹脂以來[1]，由于其高交換容量和良好的穩(wěn)定性而引起人們的普遍重視，離子交換樹脂及其應(yīng)用技術(shù)得到迅速發(fā)展。長期以來離子交換技術(shù)一直廣泛應(yīng)用于化工生產(chǎn)、濕法冶金、原子能工業(yè)、食品工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)、分析化學(xué)與環(huán)境保護(hù)等多個領(lǐng)域；在藥學(xué)方面最早是用于抗生素提取、分離，維生素濃縮，天然藥物提取和純化等[2]，70年代以來逐漸應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)的研究和開發(fā)。目前所使用的離子交換樹脂幾乎都是具用一定交聯(lián)度的球形共聚物，國際上已有百余種不同品牌號的樹脂，美國FDA已批準(zhǔn)Rohm&Hass公司的藥用級離子交換樹脂上市，并已經(jīng)收錄于美國藥典23版。本文將從藥物制劑研究的角度，對于離子交換樹脂及其在藥學(xué)方面的應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。

1 離子交換樹脂

離子交換樹脂是一類帶有功能基團(tuán)的可以再生，反復(fù)使用且不溶性惰性高分子材料，不為生物體吸收。整個分子由三部分組成[3]：具有三維空間立體結(jié)構(gòu)的網(wǎng)狀骨架；與網(wǎng)狀骨架載體以共價鍵聯(lián)結(jié)不能移動的活性基團(tuán)，亦稱功能基團(tuán)；與活性基團(tuán)以離子鍵結(jié)合，電荷與活性基團(tuán)相反的活性離子，亦稱平衡離子。如聚苯乙烯磺酸型樹脂，其骨架是聚苯乙烯高分子，活性基團(tuán)是磺酸基，平衡離子是鈉離子。

根據(jù)可交換離子的不同，離子交換樹脂分為陽離子交換樹脂和陰離子交換樹脂兩大類，由于酸堿性強(qiáng)弱不同又可分強(qiáng)酸性和弱酸性陽離子交換樹脂及強(qiáng)堿性和弱堿性陰離子交換樹脂。在水介質(zhì)中，離子與樹脂間發(fā)生液固兩相間的傳質(zhì)與化學(xué)反應(yīng)過程，它們的結(jié)合是可逆的，即在一定條件下能夠結(jié)合，條件改變后也可以被釋放出來。

2 離子交換樹脂在藥學(xué)方面的應(yīng)用

現(xiàn)在國外離子交換吸附科學(xué)技術(shù)發(fā)展很快，各種新的離子交換材料與吸附材料不斷出現(xiàn)，開發(fā)了許多專用的、特殊的離子交換劑和吸附劑、應(yīng)用領(lǐng)域迅速擴(kuò)大，尤其在醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等方面的應(yīng)用，并取得了許多重要的成果[7]。例如，應(yīng)用強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂對尿毒癥、急性肝衰竭者進(jìn)行血液灌流治療時，可明顯清除尿素氮和血氨，而陰離子交換樹脂對非結(jié)合膽紅素及巴比妥類藥物具有良好的吸附功能；吸附樹脂對急性藥物中毒患者進(jìn)行血液灌流，也已取得滿意效果，對某些脂溶性有毒物質(zhì)的吸附性能已超過了活性炭。

與此同時，在藥學(xué)方面，隨著離子交換理論的日臻完善和藥用離子交換樹脂合成技術(shù)的成熟，使“離子交換技術(shù)”的應(yīng)用倍受矚目。自1956年，Raghunathan首次提出藥物樹脂給藥系統(tǒng)，此后的幾十年中這一技術(shù)的研究不斷深入，至今已趨于成熟。樹脂分子結(jié)構(gòu)中的解離酸性或堿性基團(tuán)可以通過離子鍵與荷正電或荷負(fù)電藥物結(jié)合形成聚合物鹽，供口服或其他非注射途徑給藥，達(dá)到延長作用時間、穩(wěn)定釋藥速度、提高生物利用度等目的。

2.1 藥物樹脂緩控釋給藥系統(tǒng)

離子交換樹脂的控釋應(yīng)用主要是在胃腸道中控制藥物釋放（口服藥物樹脂緩控釋系統(tǒng)）和作為載體用于靶向釋放系統(tǒng)。由于離子交換的可逆性，藥物樹脂口服進(jìn)入胃腸道后，與胃腸道中的生理性離子發(fā)生反向離子交換反應(yīng)而持續(xù)釋放藥物，發(fā)揮療效。而胃腸液中的離子種類及其強(qiáng)度相對恒定，故藥物釋放特性可精確服從為目標(biāo)制劑所設(shè)計(jì)的控釋標(biāo)準(zhǔn)，而不依賴于胃腸道的pH值、酶活性及胃腸液的體積等生理因素。但鑒于藥物從藥樹脂復(fù)合物中釋放較快，因而采取了微囊化技術(shù)進(jìn)一步控制藥物的釋放，從而形成了第一代的口服藥樹脂控釋系統(tǒng)。同時為避免貯存期及在胃腸道內(nèi)因樹脂膨脹而引發(fā)的控釋膜破裂，造成藥物“突釋”，美國Pennwalt公司對第一代離子交換胃腸道控釋給藥系統(tǒng)進(jìn)行了改進(jìn)[8～11]，即將藥樹脂用浸漬劑（impregnating agent）如PEG4000和甘油處理，阻止了樹脂在水性介質(zhì)中的膨脹，最后采用空氣沸騰床包衣等技術(shù)用水不溶性但可滲透的聚合物，如乙基纖維素對藥樹脂包衣作為速率控制屏障來調(diào)節(jié)藥物釋放，由此得到第二代口服藥樹脂控釋系統(tǒng)，即Pennkinetic?系統(tǒng)[12～15]。

2.2 藥物樹脂靶向給藥系統(tǒng)

離子交換樹脂除了上述用于口服藥樹脂緩控釋系統(tǒng)外，還可用于靶向給藥[7]。近年來，越來越多的臨床研究表明，抗腫瘤藥物的選擇性不高，從而限制了藥效的進(jìn)一步發(fā)揮。因此，將藥物選擇性地輸送特定部位以提高局部藥物濃度、減少全身毒副作用的靶向給藥系統(tǒng)已越來越受到重視。靶向給藥系統(tǒng)由藥物與載體組成，常見的載體有微球、脂質(zhì)體、單克隆抗體、復(fù)乳及細(xì)胞載體等，而利用離子交換原理可將藥物制成非生物降解的藥樹脂微球。

一般認(rèn)為，粒徑大于50μm的微粒在靶組織的滯留量少于粒徑較小的微粒。因此，可根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇具有適宜交聯(lián)度和孔徑的離子交換樹脂，制備成相應(yīng)的藥物樹脂微球。由于血液中的離子種類和強(qiáng)度較為恒定且樹脂微球體積較小，因而可將藥樹脂微球進(jìn)行靜脈注射并結(jié)合γ-閃爍照相技術(shù)對其靶向性進(jìn)行評價，樹脂微球的粒徑和孔徑是離子在樹脂內(nèi)部擴(kuò)散的限速因素，而且影響其對組織的靶向性及在靶組織的釋藥行為。

2.3 其他應(yīng)用

離子交換樹脂除作為藥物載體用于藥物傳遞系統(tǒng)外，在藥物制劑中還有很多其他用途。例如，分子結(jié)構(gòu)中含有兩個以上氨基氮原子的藥物常有苦味，因而難以制成溶液劑或咀嚼片供臨床使用，采用離子交換技術(shù)將藥物與弱酸性陽離子交換樹脂如丙烯酸聚合物及其共聚物、異丁烯酸聚合物及其共聚物（交換容量大于6meq/g、粒徑為50~420μm）制成藥樹脂可保證得到較高載藥量且掩蓋苦味。又如，鹽型凝膠離子交換樹脂遇水具有高溶脹性，因而適于用作片劑的崩解劑，這對疏水或蠟狀的藥物尤為有用，通常用作崩解劑的樹脂的用量約為片重的5%-15%。另外，若聯(lián)合使用的藥物之間易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)相互作用，則制劑會出現(xiàn)穩(wěn)定性問題。為提高復(fù)方制劑的穩(wěn)定性，可先將其中一種藥物或幾種藥物分別制成藥樹脂，再制備復(fù)方制劑。

3 結(jié)束語

綜上所述，離子交換技術(shù)及離子交換樹脂在藥物制劑領(lǐng)域倍受關(guān)注，為傳統(tǒng)劑型的改革和新劑型——新型給藥系統(tǒng)的研制提供了新的思路與發(fā)展契機(jī)。但仍存在許多不足，特別是在國內(nèi)，藥物樹脂的相關(guān)劑型上市品種極少，藥用級離子交換樹脂輔料的研究和開發(fā)更是空白。致力開發(fā)出更多具有良好臨床療效的藥物樹脂新品種，填補(bǔ)藥用級離子交換樹脂輔料的國內(nèi)空白，創(chuàng)新研制功能性離子交換樹脂輔料將是我們未來的發(fā)展方向。

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