馬培奇編譯

中圖分類號：R973.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-1533(2009)09-0407-02

2009年2月，歐盟委員會批準(zhǔn)了由第一一三共和Eli Lilly兩公司共同開發(fā)的一個(gè)口服抗血小板新藥普拉格雷(prasugrel／Efient)，用于預(yù)防已接受急診和將進(jìn)行延遲經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)的急性冠脈綜合征患者的動脈粥樣硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件。這是普拉格雷在全球范圍內(nèi)首次獲得批準(zhǔn)。

1領(lǐng)域背景

動脈粥樣硬化性血栓形成是指這樣一個(gè)過程：任何一次不可預(yù)知的動脈粥樣硬化斑塊的突然碎裂或剝落都會使血小板激活，形成血栓，即含已相互聚集血小板的血液凝塊，進(jìn)而導(dǎo)致心臟病發(fā)作或中風(fēng)等嚴(yán)重疾病。在過去20多年中，抗血小板藥物在降低動脈粥樣硬化性血栓形成相關(guān)心血管發(fā)病率和死亡率方面發(fā)揮著重要作用。不過，抗血小板藥物也存在會致用藥者嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)提高的主要缺陷。

阿司匹林(aspirin)作為抗血小板療法的基石，能夠抑制血小板激活后觸發(fā)的血栓烷A₂的合成，而血栓烷A₂是血小板聚集的一種重要介質(zhì)。另一主要抗血小板藥物為噻吩并吡啶類藥物氯毗格雷(clopigdorel／Plavix)，它可阻止血小板P2Y₁₂二磷酸腺苷受體介導(dǎo)的血小板激活及聚集。由于臨床研究證實(shí)，在阿司匹林中加用氯吡格雷能進(jìn)一步降低急性冠脈綜合征和接受經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)后患者的動脈粥樣硬化性血栓形成事件風(fēng)險(xiǎn)，故此聯(lián)合抗血小板方案已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。2作用機(jī)理

二磷酸腺苷是一強(qiáng)力血小板激活劑，會在血管損傷后被釋放到血流中，隨后通過數(shù)種受體亞型產(chǎn)生藥理效應(yīng)。血小板P2Y₁₂二磷酸腺苷受體亞型的激活與血小板聚集能力提高有關(guān)，而氯吡格雷經(jīng)由細(xì)胞色素P450酶系代謝生成的活性代謝物正是這一受體亞型的不可逆抑制劑。氯吡格雷在臨床和商業(yè)上均獲得了巨大成功，但其局限性也在廣泛應(yīng)用中逐漸凸現(xiàn)，如僅具適度抗血小板作用、起效緩慢和患者間的療效差異性大等，由此促使開發(fā)臨床效果更好的P2Y₁₂二磷酸腺苷受體拮抗劑。

與氯吡格雷一樣，普拉格雷亦為噻吩并吡啶類藥物，也通過活性代謝物與血小板P2Y₁₂二磷酸腺苷受體的不可逆結(jié)合而產(chǎn)生血小板激活及聚集抑制效應(yīng)。但普拉格雷抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集作用較氯吡格雷更強(qiáng)，同時(shí)在患者中的抗血小板效力差異性更小，起效更迅速，而獲得這些重要改進(jìn)的原因被認(rèn)為應(yīng)主要?dú)w于該藥能被更有效地吸收并轉(zhuǎn)化為活性代謝物。

3研究數(shù)據(jù)

普拉格雷用于接受經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)后急性冠脈綜合征(包括具中至高風(fēng)險(xiǎn)的不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段或ST段抬高的心肌梗死)患者的安全性和有效性已在一項(xiàng)大型、隨機(jī)、雙盲、平行組臨床試驗(yàn)中與氯吡格雷進(jìn)行了直接比較。該試驗(yàn)共包括13608例受試者，他們除分別接受普拉格雷或氯吡格雷外，還均同時(shí)服用阿司匹林和其它標(biāo)準(zhǔn)用藥。

普拉格雷以首劑給予負(fù)荷劑量60 mg，然后一日1次口服10 mg方案使用；氯吡格雷以首劑給予負(fù)荷劑量300mg，然后一日1次口服75mg方案使用。普拉格雷和氯吡格雷的中值治療期是14.5個(gè)月(最長15個(gè)月，最少隨訪6個(gè)月)。患者服用的阿司匹林劑量范圍為75～325 mg／d。此外，根據(jù)醫(yī)師的決定，患者也被允許接受其它藥物如肝素類物質(zhì)和糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制劑的治療：在每一治療組中，為支持經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)，約40％患者接受了糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制劑的治療；近98％患者接受了抗凝血酶藥物(特別是低分子量肝素類物質(zhì))的治療。

研究的主要療效終點(diǎn)是心血管相關(guān)疾病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中風(fēng)；主要安全性終點(diǎn)為嚴(yán)重出血發(fā)生率。研究結(jié)果顯示，普拉格雷和氯吡格雷兩組中達(dá)到主要療效終點(diǎn)的患者比例分別為9.9％和12.1％，即普拉格雷組的主要缺血性心血管事件相對風(fēng)險(xiǎn)較氯吡格雷組低18.2％。進(jìn)一步的分析還發(fā)現(xiàn)，普拉格雷的治療益處主要來自顯著降低了非致死性心肌梗死發(fā)生率。

但是，在療效改善的同時(shí)，普拉格雷的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)有所提高：普拉格雷和氯吡格雷兩組的嚴(yán)重出血發(fā)生率分別為2.4％和1.8％?？傊?，與氯吡格雷組相比，每1000例患者接受普拉格雷治療可減少22例心肌梗死，同時(shí)增加5例非冠狀動脈旁路移植術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重出血發(fā)作病例。

主要依據(jù)上述研究數(shù)據(jù)，歐盟委員會已批準(zhǔn)普拉格雷聯(lián)用阿司匹林預(yù)防已接受急診和將進(jìn)行延遲經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)的急性冠脈綜合征患者的動脈粥樣硬化性血栓形成事件。

4臨床地位

噻吩并吡啶類藥物是可替代阿司匹林用于血小板抑制的第一類口服藥物。其中噻氯匹定(tielopidine)和氯吡格雷都屬前體藥物，需經(jīng)代謝生成活性代謝物后才能與血小板P2Y₁₂二磷酸腺苷受體結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生抗血小板聚集效應(yīng)。噻吩并吡啶類藥物不會影響花生四烯酸的代謝，故與阿司匹林聯(lián)用具有協(xié)同作用，臨床上能更有效地減少動脈粥樣硬化性血栓形成事件。

不過，隨著了解到噻氯匹定存在罕見、但卻嚴(yán)重的非出血性副反應(yīng)，噻吩并吡啶類藥物的實(shí)際應(yīng)用已被主要限于氯吡格雷。需指出的是，盡管氯吡格雷多年前就已成為一種“金標(biāo)準(zhǔn)”噻吩并吡啶類藥物，但其抗血小板效力的個(gè)體差異性很大，致使相當(dāng)部分接受該藥治療患者不能獲得適當(dāng)?shù)寞熜В@可能與編碼負(fù)責(zé)代謝激活氯吡格雷的細(xì)胞色素P450酶系的基因變異有關(guān)。

普拉格雷為一新的口服有效噻吩并吡啶類藥物。與氯毗格雷一樣，普拉格雷也是一個(gè)無活性的前體藥物，需經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系代謝轉(zhuǎn)化至活性代謝物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y₁₂二磷酸腺苷受體。普拉格雷的療效優(yōu)于氯吡格雷，這可以其藥動學(xué)性質(zhì)改善得到解釋：普拉格雷具有更高的前體藥物至活性代謝物轉(zhuǎn)化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低個(gè)體間的療效差異，更大程度地降低主要缺血性心血管事件發(fā)生率。

普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷的這些益處已經(jīng)得到一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)研究結(jié)果的確認(rèn)。但研究也發(fā)現(xiàn)，普拉格雷治療的嚴(yán)重出血發(fā)生率更高，特別是在有既往腦血管事件史、體重＜60kg或年齡≥75歲這三類人群中最為顯著。為此，目前已不推薦這三類人群使用普拉格雷。普拉格雷在糖尿病人群中的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)沒有提高。

總之，普拉格雷用于接受經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的急性冠脈綜合征患者安全并高度有效。由于起效迅速，普拉格雷也具有與糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制劑競爭的潛力(至少在動脈粥樣硬化性血栓形成事件風(fēng)險(xiǎn)較低的急性冠脈綜合征人群中)。此外，與抗凝血酶藥物如比伐盧定(bivalirudin)等聯(lián)用也是普拉格雷的一個(gè)頗有前途的研究項(xiàng)目。

5市場前景

口服抗血小板藥物在治療急性冠脈綜合征，尤其是在預(yù)防已接受經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)后患者的動脈粥樣硬化性血栓形成事件方面起著重要作用。2008年，全球口服抗血小板藥物市場價(jià)值約達(dá)125億美元(占總抗血栓形成藥物市場的58％)，其中在美國的銷售額為51億美元，占該市場的41％份額。

Bristol-Myers Squibb和Sanofi-Aventis兩公司共同銷售的氯吡格雷在口服抗血小板藥物市場上占絕對主導(dǎo)地位，2008年的全球總銷售額接近82億美元，占該市場的66％份額。在美國，氯吡格雷主要用于治療急性冠脈綜合征和預(yù)防中風(fēng)，此兩用途分別占其總處方量的66％和26％。不過，氯吡格雷的某些缺陷也已逐漸被人認(rèn)識。例如，氯吡格雷對存在某些細(xì)胞色素P450酶系變異個(gè)體沒有活性(不能轉(zhuǎn)化生成活性代謝物)，這類個(gè)體占全部患者數(shù)的20％～30％。相比之下，新近獲得歐盟批準(zhǔn)的普拉格雷已經(jīng)臨床研究證實(shí)，其具有較氯吡格雷更強(qiáng)的抗血小板效力和更快的起效時(shí)間，能更有效地降低急性冠脈綜合征患者的心血管事件發(fā)生率。但普拉格雷的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)有所提高，這可能會對該藥的實(shí)際應(yīng)用產(chǎn)生負(fù)面影響。另外，因氯吡格雷在歐、美的專利保護(hù)將分別于2011年和2012年期滿，而其它在研新型口服抗血小板藥物又可能呈現(xiàn)更好的安全性，特別是現(xiàn)已處臨床開發(fā)后期階段的可逆性血小板P2Y₁₂二磷酸腺苷受體抑制劑替卡瑞勞(ticagrelor)和凝血酶受體激動劑SCH530348等，故普拉格雷進(jìn)入市場的時(shí)機(jī)也極具挑戰(zhàn)性。綜合上述事實(shí)，有關(guān)分析家們預(yù)測，普拉格雷最可能在2013年達(dá)到最高年銷售額15億美元。