石海濤　馬小玲　楊　倫　蘇日佳

[摘要] 目的:探索流化床制粒法制備甲磺酸吉米沙星片的工藝參數(shù)。方法:以崩解時限為指標(biāo),對甲磺酸吉米沙星片的處方進行篩選。結(jié)果:500 g甲磺酸吉米沙星,60 g MCC作為填充劑,600 ml 5%HPMC溶液作為黏合劑,20 g CMS-Na作為崩解劑,可制得的顆粒能夠制備崩解性能良好的片劑。結(jié)論:流化床制粒法解決了傳統(tǒng)濕法制粒制備甲磺酸吉米沙星片所遇到的困難。

[關(guān)鍵詞] 甲磺酸吉米沙星;流化床;制粒

[中圖分類號]R944.4

[文獻標(biāo)識碼]B

[文章編號]1674-4721(2009)08(a)-148-02

甲磺酸吉米沙星是由韓國LG生命科學(xué)有限公司開發(fā)的具有廣譜抗菌能力的第四代氟喹諾酮類藥物,2003年4月被美國FDA批準(zhǔn)上市,2006年6月在我國獲得上市許可。它通過抑制細菌的DNA促旋酶及拓撲異構(gòu)酶IV的活性發(fā)揮作用,不但保持了前幾代喹諾酮類藥物對革蘭陰性菌的活性,對革蘭陽性菌的活性也得到很大改善?？捎糜谥委熒鐓^(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作和急性鼻竇炎[1]。甲磺酸吉米沙星具有良好的生物利用度及合適的半衰期,可以采用每天口服1片的給藥方案。但是由于吉米沙星的劑量較大(320 mg/片),為了便于患者吞咽,在生產(chǎn)時能夠加入的藥用輔料量較少,導(dǎo)致采用濕法制粒工藝制粒時,制粒終點較難判斷、壓制的片劑崩解不理想。本研究采用流化床制粒工藝制備了甲磺酸吉米沙星片,并考察了其崩解性能。

1 試劑和儀器

甲磺酸吉米沙星(韓國LG生命科學(xué)有限公司,批號:QUB05008);微晶纖維素(MCC,山東聊城阿華制藥有限公司,批號:20071209);羥丙甲纖維素(HPMC,日本Shin-Etsu Chemical Co. Ltd,批號:7078065);羧甲基淀粉鈉(CMS-Na,德國瑞登梅爾父子公司,批號:2131564129);硬脂酸鎂(湖州展望藥業(yè)有限公司,批號:20071002);OY-C-7000A胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司,批號:SH524560);GPCG 1.1流化床(德國Glatt公司);ZP-12旋轉(zhuǎn)式壓片機(上海天祥健臺制藥機械有限公司)、BG-5高效包衣鍋(北京航空制造工業(yè)研究所)、LB-2B崩解時限測定儀(上海黃海藥檢儀器廠)。

2 方法與結(jié)果

2.1中間體的制備

在流化床中加入500 g甲磺酸吉米沙星,按正交試驗設(shè)計,見表1、2,加入MCC、CMS-Na,充分流化,頂噴噴入試驗設(shè)計量的5%HPMC溶液,制粒。制粒參數(shù):噴嘴內(nèi)徑1.0 mm;進風(fēng)溫度45～50 ℃;出風(fēng)溫度28～32 ℃;物料溫度26～30 ℃;風(fēng)量60～90 m3/h;黏合劑加入速度5.0ml/min。黏合劑噴完后,將進風(fēng)溫度調(diào)至55～60 ℃干燥0.5 h。出料,16目篩網(wǎng)整粒,外加10 g CMS-Na和3 g硬脂酸鎂,混合均勻。

2.2壓片

將中間體加入壓片機的料斗中,壓片。壓片參數(shù):轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速15.0 r/min,當(dāng)前壓片主壓力0.1 KN,當(dāng)前出片壓力0.23 KN,片劑厚度4.1 mm,充填深度10.2 mm,預(yù)壓厚度7.3 mm。

2.3包衣

OY-C-7000A胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑用80%的乙醇溶解,配成含固量8%的包衣液。在包衣鍋中包衣,增重4%。包衣參數(shù):包衣鍋轉(zhuǎn)速6.0 r/min,進風(fēng)溫度52 ℃,出風(fēng)溫度28 ℃,霧化壓力0.2 MPa, 包衣液流速15 ml/min。

2.4正交試驗設(shè)計

采用正交試驗法考察MCC、CMS-Na、HPMC溶液的用量,以崩解時間作為指標(biāo)選擇最佳處方。

根據(jù)因素水平表,選用L934表正交表進行試驗,分別測定各處方的崩解時間,進行極差分析和方差分析,結(jié)果見表1~3。

對其進行方差分析,CMS-Na的量對崩解時間有顯著影響,其次為HPMC溶液用量,MCC的用量對崩解時間影響不顯著。通過正交試驗可確定最佳方案為A2B3C1,即MCC為60 g,CMS-Na為20 g,HPMC溶液600 ml。

2.5 崩解時限的測定[2]

取薄膜包衣片6片,放入崩解時限測定儀,在(37±1)℃水中測定崩解時限,片劑全部崩解溶散且通過篩網(wǎng)。最佳方案所得片劑的崩解時限為(5.8±0.3) min。

3討論

吉米沙星片的劑量為320 mg,每片含有甲磺酸吉米沙星超過420 mg。為了便于患者服用,將片重控制在550 mg之內(nèi)為宜,輔料的添加空間有限。然而由于甲磺酸吉米沙星本身黏性較大,采用濕法制粒工藝致使物料結(jié)團,制粒終點很難把握。在生產(chǎn)過程中造成批間顆粒性質(zhì)差異大,同時所壓制的片劑崩解時限均超過15 min。采用流化床制粒具有參數(shù)穩(wěn)定、重復(fù)性好,所制得的顆粒均勻、表面和內(nèi)部疏松多孔,流動性和可壓性明顯優(yōu)于濕法制粒所得顆粒。試驗表明,采用流化床制粒工藝壓制的片劑使崩解時限大大縮短,有利于活性成分的快速溶出。同時流化床制粒工藝使混合、制粒、干燥等工序在一臺設(shè)備中同時完成,避免了操作人員與物料接觸的機會,更加符合GMP的原則。因此,流化床制粒工藝能夠解決黏性物料制粒困難、壓片后崩解不合格的問題,值得在工業(yè)化生產(chǎn)中推廣使用。

[參考文獻]

[1]王睿,梁蓓蓓.21世紀上市新抗菌藥物臨床應(yīng)用現(xiàn)狀(二)[J].臨床藥物治療雜志,2008,6(1):1-5.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].二部.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005: 附錄ⅩA.