常寶成

糖尿病腎病是糖尿病嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一,國內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查資料表明,2型糖尿病患者蛋白尿患病率約40～50%,其中微量白蛋白尿患病率為39%。這些數(shù)據(jù)表明,2型糖尿病合并腎損害是一個相當(dāng)普遍的現(xiàn)象。我國目前的糖尿病患者已接近5000萬人,若未予特殊干預(yù),20～40%的微量白蛋白尿患者將發(fā)展為臨床腎病, 其中又有10%～20%最終會發(fā)展為終末期腎功能衰竭(ESRD)。目前,我國糖尿病腎病已經(jīng)成為導(dǎo)致ESRD的第二位病因。因此,糖尿病腎病的有效防治迫在眉睫。一方面,DCCT、UKPDS等試驗均證實,嚴(yán)格的血糖控制能有效延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展,另一方面,合并腎功能損害的糖尿病患者如果降糖藥物使用不當(dāng)又會增加低血糖風(fēng)險、加重腎臟負(fù)擔(dān)。因此,糖尿病腎病患者如何安全有效地選擇降糖藥物是醫(yī)患共同關(guān)心的問題,本文將就這一問題進(jìn)行總結(jié)。

1.腎功能與胰島B細(xì)胞功能的內(nèi)在聯(lián)系

胰島素抵抗(IR)在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。胰島素促進(jìn)腎臟對水鈉的重吸收,致水鈉潴留引起高血壓,加重對腎血管的損傷;高胰島素血癥使交感神經(jīng)系統(tǒng)緊張性增高,可引起腎臟微循環(huán)的自我防御保護(hù)機(jī)制受損,從而使腎血管出現(xiàn)不可逆的病理改變;胰島素直接或間接通過胰島素樣生長因子刺激動脈壁平滑肌細(xì)胞增生或肥大,使動脈內(nèi)膜增厚、管腔狹窄、阻力增加,血壓升高,促進(jìn)腎小球硬化,腎小球濾過率(GFR)下降;慢性腎功能不全患者的胰島B細(xì)胞分泌功能明顯下降,其機(jī)理可能與繼發(fā)性高甲狀旁腺激素血癥所致胰島B細(xì)胞胞漿內(nèi)鈣離子水平升高有關(guān)。同時腎功能下降可以導(dǎo)致胰島素抵抗、高胰島素血癥。

所以,我們在針對糖尿病腎病患者選擇具體降糖方案時,應(yīng)注意以下幾點:

(1)避免使用具有腎臟毒性的藥物;

(2)要考慮到腎功能變化對降糖藥物半衰期及清除比例的影響,腎功能受損會延長藥物的半衰期及清除時間,造成藥物體內(nèi)蓄積;

(3)注意藥物的經(jīng)腎排泄比例,避免藥物經(jīng)腎排泄過程中使本已受損的腎臟負(fù)擔(dān)增加;

(4)同時也應(yīng)注意到腎功能與胰島B細(xì)胞功能間的相互影響。

2.糖尿病腎?、瘛笃?由于Ⅰ～Ⅲ期患者腎小球濾過率無明顯變化,因此在選擇降糖方案時無需特殊注意,可參照指南合理選用口服降糖藥或胰島素治療。

3.糖尿病腎?、羝?此期患者主要表現(xiàn)為大量蛋白尿、高血壓,因腎小球濾過率尚未出現(xiàn)明顯變化,故大多也無需調(diào)整用藥。但對于蛋白尿異常升高的部分患者(如出現(xiàn)腎病綜合征等),往往已開始出現(xiàn)腎小球濾過率的下降,這部分患者可考慮換用胰島素或選擇經(jīng)腎排泄較少的口服降糖藥(見表1)。

4.糖尿病腎?、跗?又稱腎衰竭期,此期除了蛋白尿、高血壓外,還出現(xiàn)不同程度的腎功能受損,此期患者應(yīng)盡量選用胰島素治療。對于重度腎功能不全(15≤腎小球濾過率GFR≤29 ml/min/1.73m2)患者,使用胰島素時也應(yīng)注意胰島素的慢性蓄積效應(yīng),可針對患者具體情況選擇速效胰島素,使用預(yù)混胰島素者可酌情減少注射次數(shù),以避免低血糖發(fā)生。如患者因某些原因不能使用胰島素,可根據(jù)具體情況選擇經(jīng)腎排泄少且半衰期短的口服降糖藥物治療(見表1)。

(1)雙胍類:二甲雙胍90%經(jīng)腎臟排泄,腎功能不全患者長期大劑量應(yīng)用可能會導(dǎo)致藥物慢性蓄積而增加乳酸酸中毒發(fā)生風(fēng)險,因此當(dāng)血肌酐水平男性>133umol/L,女性>124umol/L或腎小球濾過率GFR<60ml/min/1.73m2時,二甲雙胍應(yīng)禁用。

(2)磺脲類降糖藥:除格列喹酮外,多數(shù)磺脲類經(jīng)腎排泄均在50%以上,而且在腎臟受損時會有藥物蓄積,增加低血糖風(fēng)險,因此,當(dāng)GFR<60ml/min/1.73m2時應(yīng)慎用。格列喹酮僅5%經(jīng)腎排泄,因此,輕度(60≤GFR≤89 ml/min/1.73m2)、中度(30≤GFR≤59 ml/min/1.73m2)腎功能不全患者可以應(yīng)用,但對于重度腎功能不全患者長期應(yīng)用也可能造成藥物蓄積而引發(fā)低血糖,故應(yīng)慎用或減量。

(3)格列奈類:瑞格列奈8%經(jīng)腎排泄,半衰期較短(1小時),作用維持4～6小時,因此發(fā)生藥物蓄積的風(fēng)險較小,輕、中度腎功能不全患者可以應(yīng)用。與格列喹酮相比,瑞格列奈半衰期和作用維持時間僅為其50%,藥物血漿清除率在重度腎功能不全患者中僅略有降低,因此重度腎功能不全患者也可應(yīng)用,但應(yīng)注意減量。

(4)α-葡萄糖苷酶抑制劑:以阿卡波糖為例,該藥僅2%由腸道直接吸收入血,98%在腸道細(xì)菌及酶的作用下生成活性中間代謝產(chǎn)物4-甲基鄰苯三酚衍生物,后者35%二次吸收入血,經(jīng)腎排泄。輕中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量,但該類藥物對于重度腎功能不全患者應(yīng)慎用。

(5)噻唑脘二酮類:羅格列酮64%經(jīng)腎排泄,吡格列酮主要經(jīng)膽汁排泄,少部分經(jīng)腎排泄。該類藥物主要副作用是水腫及加重充血性心力衰竭。腎功能不全患者常伴隨水腫,有充血性心衰的潛在危險,因此對于伴隨水腫及有潛在充血性心衰危險的患者需慎用。

5.尿毒癥血液透析患者:一方面因腎功能不全使胰島素敏感性降低,另一方面因排泄減慢造成藥物蓄積而易引起低血糖,同時尿毒癥患者因胃腸道反應(yīng)導(dǎo)致進(jìn)食常不規(guī)律,因此該期患者血糖有時較難控制平穩(wěn)。部分尿毒癥患者經(jīng)透析治療后,糖尿病可被“治愈”,即不用任何降糖藥物血糖也不升高,具體機(jī)制尚不十分清楚。部分患者即使仍需胰島素或口服降糖藥物,但所需劑量也明顯減少,可根據(jù)血糖變化選用速效或超短效胰島素/類似物,如進(jìn)食不規(guī)律,可選用胰島素類似物在進(jìn)餐后即刻注射。為避免低血糖,透析日可不打或少打胰島素。

常用口服降糖藥物藥代動力學(xué)比較(表)

(表)摘自《中國藥品手冊年刊》第八、九版,《藥品信息手冊》2003版