張　晶

【摘要】Polo Like激酶（PLK1）是一種高度保守的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶。研究發(fā)現(xiàn)PLK1在細(xì)胞的有絲分裂中起廣泛調(diào)節(jié)作用，在細(xì)胞增殖中也起著關(guān)鍵作用，PLK1能促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)PLK1能與許多抑制蛋白相互作用也能與抑癌基因相互作用，這些增殖信號(hào)的失衡可促進(jìn)腫瘤的形成，通過(guò)抑制PLK1基因的表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖表明PLK1參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】PLK1；腫瘤

【中圖分類號(hào)】R73.3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1007-8517(2009)12-0099-01

PLK1是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶[1]。最早關(guān)注PLK1是因?yàn)槠湓诨蛐蛄猩吓cPolo和CDC5具有很大同源性，而后兩者分別是果蠅屬黑翅類與釀酒酵母進(jìn)行有絲分裂所必需的基因，這兩種基因編碼在結(jié)構(gòu)上都表現(xiàn)為蛋白激酶特征，與調(diào)節(jié)有絲分裂紡錘體的功能相關(guān)。

1PLK1與有絲分裂

PLK1在細(xì)胞有絲分裂的不同時(shí)期都起到十分重要的作用:它可促進(jìn)M期的起始和染色體正常分離、分配；通過(guò)調(diào)節(jié)促細(xì)胞后期分裂復(fù)合體（Anaphase－promoting complex，APC）來(lái)決定細(xì)胞能否按期離開(kāi)M期；它在細(xì)胞自我保護(hù)中也起到著重要作用，當(dāng)DNA受損時(shí)可引起PLK1蘇氨酸殘基磷酸化而使其活性受抑，從而使細(xì)胞阻滯于G2/M期；它還與細(xì)胞胞質(zhì)分裂的時(shí)間和空間調(diào)控有一定關(guān)系；在分裂活躍的組織器官或腫瘤細(xì)胞中PLK1活性較高。

2PLK1與腫瘤細(xì)胞增殖

PLK1有助于促進(jìn)和加速有絲分裂，增加PLK1的活性至少作用于M期可加速細(xì)胞增殖。在增殖期細(xì)胞中PLK1mRNA和蛋白水平顯著增加，相反在髓樣白血病細(xì)胞株進(jìn)行終末分化時(shí)，PLK1表達(dá)明顯下降。基于對(duì)大量人腫瘤和腫瘤細(xì)胞株的研究分析，PLK1被認(rèn)為是細(xì)胞增殖的一個(gè)標(biāo)志物在非小細(xì)胞肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、胰腺癌等中均發(fā)現(xiàn)PLK1表達(dá)上升，且與組織分級(jí)，腫瘤的轉(zhuǎn)移潛力和腫瘤病人的預(yù)后相關(guān)。在許多腫瘤細(xì)胞株中PLK1高表達(dá)，進(jìn)一步的說(shuō)明了PLK1高表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞增殖從而導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。增加NIH3T3細(xì)胞PLK1表達(dá)發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)化表型，將其種植到裸鼠，能形成腫瘤，說(shuō)明了PLK1過(guò)高表達(dá)是腫瘤轉(zhuǎn)化的一個(gè)原因而不是一個(gè)結(jié)果；Van Vugt等敲出骨肉瘤細(xì)胞U2OS PLK1基因，這些細(xì)胞被完全廢除形成集落的能力，支持了PLK1作為腫瘤轉(zhuǎn)化的促進(jìn)因子，在細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵作用，它的過(guò)表達(dá)能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)化的理論?？傊琍LK1與細(xì)胞周期密切相關(guān)，在細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵作用，能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)化，即在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

3PLK1與抑癌基因

PLK1與許多抑癌基因如P53、BRCA2、CHK2、CHK1、ATM和ATR等存在著相互作用。P53是一種抑癌基因，對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控和腫瘤的轉(zhuǎn)歸起著重要作用。據(jù)目前的研究表明，PLK1能抑制P53轉(zhuǎn)錄，從而影響誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的活性，也有人提出P53可能是PLK1的一個(gè)作用靶點(diǎn)。有絲分裂時(shí)，在PLK1的作用下乳腺癌易感基因蛋白BRCA2磷酸化同時(shí)DNA受損時(shí)，BRCA2磷酸化被抑制，與PLK1活性被DNA受損負(fù)向調(diào)節(jié)的發(fā)現(xiàn)相符。BRCA2與P300/CBP相關(guān)因子（P/CAF）相互作用，這個(gè)復(fù)合體有個(gè)潛在的功能就是在G2期組織未成熟的進(jìn)入有絲分裂，由PLK1介導(dǎo)的BRCA2磷酸化會(huì)導(dǎo)致這個(gè)復(fù)合體分解。CHK2，一個(gè)細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)激酶，參與DNA修復(fù)過(guò)程，也被認(rèn)為是一個(gè)腫瘤抑制蛋白。CHK2參與了BRCA蛋白相同的途徑。CHK2和PLK1共同聚集在有絲分裂早期的中心體和有絲分裂晚期的中間體。PLK1下調(diào)依賴CHK1的活性。ATM，ATR和CHK2能激活BRCA1，它們能依次激活CHK1。由此這些抑癌基因表達(dá)下調(diào)如BRCA1和RB可能導(dǎo)致PLK1表達(dá)升高進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的形成。ATM和ATR是兩個(gè)具有磷酸轉(zhuǎn)移酶活性的抑癌基因。最近的研究表明有絲分裂DNA受損后PLK1去磷酸化不依賴ATM途徑。因此DNA受損后PLK1的抑制可能通過(guò)以下方式調(diào)節(jié)：1、分裂間期DNA受損可依賴ATM/ATR方式抑制PLK1；2、如果DNA受損時(shí)細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)入有絲分裂，PLK1抑制不依賴ATM/ATR途徑。人類腫瘤中DNA受損時(shí)PLK1活性的調(diào)節(jié)需要進(jìn)一步研究來(lái)闡述。總之，PLK1能與許多抑癌蛋白相互作用，因此PLK1和抑癌基因是一種對(duì)抗的關(guān)系，這些增殖調(diào)節(jié)信號(hào)的失衡可促進(jìn)腫瘤的形成。

4抑制PLK1基因的表達(dá)后腫瘤細(xì)胞的變化

正如上述，PLK1與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，在各種腫瘤中高表達(dá)，其水平與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，可作為腫瘤病人預(yù)后差的一個(gè)標(biāo)志物。通過(guò)抑制抑癌基因和躍過(guò)細(xì)胞監(jiān)測(cè)點(diǎn)PLK1促進(jìn)細(xì)胞增殖，此外PLK1異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致不正常的中心體和胞質(zhì)分裂。促進(jìn)NIH3T3細(xì)胞PLK1的表達(dá)能導(dǎo)致在裸鼠身上形成腫瘤，說(shuō)明了PLK1參與腫瘤形成，但是沒(méi)有PLK1直接參與人腫瘤形成的證據(jù)。

綜上所述，PLK1的生物學(xué)特性是：在細(xì)胞分裂周期中起來(lái)重要作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖，與抑癌基因相互作用，在增殖程度高的腫瘤細(xì)胞中具有高度表達(dá)，而在正常細(xì)胞則低表達(dá)或不表達(dá)，這說(shuō)明它可能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，并使它可能成為抗腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)，將有可能為腫瘤的治療提供新型有效的方法。

參考文獻(xiàn)

[1]Elez R,Piiper A,Giannini CD,Brendel M,Zeuzem S.Polo-like kinase1,a new target for antisense tumor therapy[J].Biochem Biophys Res Commun，2000，Mar 16 269(2):352-6.

(收稿日期：2009.03.10)