王瓊珺　王二麗

[摘要] 通過近年來中藥緩控釋骨架型片、多層片、包衣片、滲透泵片、口腔片、胃內(nèi)漂浮片的研究,探討中藥緩控釋片劑存在的問題及發(fā)展方向。

[關(guān)鍵詞] 中藥;緩控釋片劑;研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R944.4[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-7210(2009)08(a)-007-03

緩控釋制劑亦稱為長效制劑或延效制劑,是在規(guī)定的環(huán)境中,通過適當(dāng)?shù)闹苿┓椒?延長藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、分布、代謝和排泄過程,從而達(dá)到延長藥物作用的一類制劑;能夠減少給藥次數(shù),改善患者用藥的依從性;避免普通制劑因頻繁給藥產(chǎn)生的血藥濃度峰谷現(xiàn)象,減少副作用;增加治療的穩(wěn)定性,提高療效;減少胃腸道吸收局部的刺激性;避免夜間給藥等優(yōu)點(diǎn),提高了藥物的安全性和有效性,方便了患者,特別是需長期用藥、頻繁用藥的患者,因而越來越得到人們的重視。

近年來,緩控釋制劑有了很大的發(fā)展,臨床上常用的有緩控釋片、膠囊、膜、微囊、微丸、乳劑等。但總的來說,我國中藥的長效緩控釋制劑仍處于剛剛起步階段。臨床上緩控釋片劑是緩控釋劑型中使用最為廣泛的一種。筆者就近年中藥緩控釋片劑的研究現(xiàn)狀綜述如下:

1 研究現(xiàn)狀

1.1 骨架型緩釋片

不同骨架材料與藥物混合制成的骨架片,由于釋藥機(jī)制不同又可分為水溶性骨架片、脂溶性骨架片、不溶性骨架片。

1.1.1 水溶性骨架片 中藥緩控釋制劑的骨架材料多以親水凝膠骨架材料為主。即采用親水性膠體物質(zhì),加入適當(dāng)?shù)木忈寗┡c藥物混勻制片,當(dāng)其在體液中吸水膨脹后,藥物也可以隨著高分子物質(zhì)溶解逐漸釋放出來。常用的親水膠體物質(zhì)有:羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。

任福正等[1]制備青藤堿緩釋片,研究不同黏度級(jí)的HPMC在不同用量時(shí)對(duì)青藤堿的釋放度影響。丁廣斌等[2]以卡波姆為骨架材料,制備磷酸川芎嗪水凝膠型緩釋片。程嵐等[3]以HPMC為骨架,以MCC為填充劑制備葛心通緩釋片。金朝輝等[4]利用單因素考察及正交實(shí)驗(yàn)制備黃藤素緩釋片。

1.1.2 不溶性骨架片 骨架材料為不溶于水或水溶性很小的高分子聚合物或無毒塑料等,如乙基纖維素(EC)、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等,將藥物分散于不溶性的骨架材料中,服用后骨架片在消化液中先對(duì)表面藥物溶解,釋放(速釋部分),后對(duì)骨架片進(jìn)行滲透,進(jìn)入無數(shù)的微孔之中,藥物溶解,釋放(緩釋部分),骨架沒有改變,最終隨大便排出體外。

郭波紅等[5]以EC為主要骨架緩釋材料,篩選出鉤藤總堿骨架緩釋片的最佳制備工藝條件;以人工麝香為模型藥物,EC采用傳統(tǒng)溶劑法和改良溶劑法制備固體分散體后壓片,制得人工麝香緩釋片[6]。

1.1.3 溶蝕性骨架片 脂溶性骨架片指以脂肪類、蠟類等物質(zhì)為基質(zhì),藥物分散其中,在消化道被消化液逐漸溶蝕釋放的藥物制劑。此類物質(zhì)在此亦稱阻滯劑或溶蝕性骨架,常用的材料有硬脂酸、蜂蠟、氫化植物油、硬脂酸丁酯、單硬脂酸甘油酯等。將藥物溶于或混懸于這類疏水且在水中極難溶的熱物質(zhì)中,冷卻后碎成粉末或小粒,用適當(dāng)方法制成片劑,或?qū)⒁环菟幬镏瞥缮鲜鲱w粒,另一部分藥物制成普通顆粒,兩者以一定比例混合均勻,制成片劑,其釋藥速度與脂肪酯被水解的難易有關(guān)。

景秋芳等[7]以甲殼胺(CS)和海藻酸鈉(AL)為復(fù)合骨架,采用濕法制粒制備的葛根素緩釋片并研究經(jīng)CS的用量、脫乙酰度和AL的黏度對(duì)釋放度影響。

1.1.4 混合型骨架材料 使用兩種以上的脂溶性骨架、不溶性骨架、親水性材料等相互混合后制成的緩控釋片。

王寶華等[8]單獨(dú)用乙基纖維素(EC100CP)作為骨架材料,EC與HPMC,EC與微晶纖維素(MCC),EC與丙烯酸樹脂Ⅳ及AL與脫乙酰殼多糖按一定比例配伍制備苦參總堿骨架型緩釋片,證明這些材料配伍均是較好的骨架材料。韓憲忠等[9]亦以HPMC為主,輔以疏水性輔料為阻滯劑,制備苦參堿緩釋片。

1.2 多層片

指由兩層或多層組成的片劑,各層含不同藥物,或各層藥物相同而輔料不同。這類片劑有兩種,一種分上、下兩層或多層;另一種是先將一種顆粒壓成片心,再將另一種顆粒包壓在片心之外,形成“片中有片”的結(jié)構(gòu)。

聶詩明等[10]以丙烯酸樹脂Ⅱ?yàn)橹饕牧现苽淅坠匐p層片,對(duì)雙層片速釋部分、緩釋部分進(jìn)行輔料篩選。林青等[11]以超濾法濃縮石菖蒲水煎液制備速釋層,優(yōu)選石菖蒲雙層片緩釋層的處方。

1.3 包衣片

通過薄膜包衣技術(shù)制備,其主要原理為通過包衣控制藥物的擴(kuò)散釋放。包衣材料有醋酸纖維素、聚丙烯酸酯、EC、PVA等;隨著包衣技術(shù)的發(fā)展,水分散體型包衣材料和品種不斷增多,如聚丙烯樹脂水分散體、EC水分散體、醋酸纖維素膠乳等,作為阻滯劑而延長水溶性藥物的溶解-釋放過程。將片劑用包衣阻滯材料包衣,是一種常用的制備緩釋制劑的一種方法。在包衣時(shí),還可一部分包衣,一部分不包衣或包厚度不等的衣層,不包衣部分起速釋作用,包衣部分起緩釋作用。

周松等[12]選用 EC、PEG6000和鄰苯二甲酸二丁酯作為包衣液,制備鹽酸偽麻黃堿緩釋片。劉欣等[13]利用丙烯酸樹脂水分散體包衣技術(shù)制備pH敏感-時(shí)間控釋型鹽酸小檗堿結(jié)腸定位包衣片。

1.4 滲透泵片

滲透泵片利用滲透壓為釋藥動(dòng)力,其釋藥特征為是恒定的零級(jí)速率釋藥,具有良好的釋放特征,是目前控釋效果最為理想的制劑。

鐘玲等[14]以中藥人參的有效部位人參總皂苷為模型藥物 ,對(duì)人參總皂苷滲透泵片片芯的稀釋劑、黏合劑、滲透活性物質(zhì)和潤滑劑進(jìn)行了篩選。魏樹輝等[15]以鹽酸青藤堿為模型藥物,通過對(duì)促滲透劑NaCl用量、促滲透聚合物CMC-Na、PVP用量及包衣膜厚度的優(yōu)化而制備的鹽酸青藤堿口服滲透泵控釋片。

1.5 口腔片

將藥物與尚無黏附性高分子材料制成片劑再在其一側(cè)壓上保護(hù)層。這類片劑含有如聚羧乙烯(CVP)、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素等較強(qiáng)黏著力的賦型劑,既對(duì)黏膜有較強(qiáng)的黏著力,無刺激,又能控制藥物的溶出,可迅速達(dá)到治療濃度,避開了肝臟的首過作用;用作局部治療時(shí)劑量小,副作用少,維持藥效時(shí)間長,又便于中止給藥。

田景振等[16]利用生物黏附技術(shù),將冰硼散劑改制成具有緩釋、定位、單向釋藥特性的冰硼貼片。周東新[17]加入生物黏附劑聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉等,吸水膨脹后可黏附于口腔潰瘍的創(chuàng)面上,既可起到治療作用,又可保護(hù)創(chuàng)面。趙存婕等[18]選用HPMC和卡波姆為生物黏附材料和骨架材料制備氧化苦參堿生物黏附緩釋片。

1.6 胃內(nèi)漂浮片

胃內(nèi)滯留型(或胃內(nèi)漂浮型)緩控釋制劑是將藥物與一種或多種親水膠體及其他輔料(如油脂或蠟等)混合,制成的緩控釋劑型,利用浮力延長制劑在胃部的停留時(shí)間,藥物從凝膠層緩緩擴(kuò)散出來,其速度與親水性高分子化合物的種類、性質(zhì)和用量有關(guān)。胃內(nèi)滯留型緩釋制劑使釋放出的藥物在胃部或緩緩經(jīng)過十二指腸而有充分的局部作用或吸收時(shí)間,對(duì)于一些在胃及十二指腸吸收或產(chǎn)生局部作用的藥物,有利于充分發(fā)揮藥效,提高生物利用度。

張向榮等[19]總丹酚酸胃內(nèi)滯留緩釋片以HPMC為緩釋骨架,十八醇為助漂劑,乳糖和微晶纖維素為稀釋劑。于紹軍等[20]選用親水性高分子輔料,研制成中藥復(fù)方胃內(nèi)漂浮滯留緩釋片。周毅生等[21]根據(jù)HBS原理研制了左金胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片。張玉祥等[22]以HPMC、PVPP等輔料制備復(fù)方丹參胃漂浮緩釋片。劉文等[23]將傳統(tǒng)劑型左金丸改進(jìn)研制成萸連緩釋片,胡志方研制了復(fù)方羅布麻胃漂浮型控釋片[24],元胡止痛胃漂浮型控釋片[25],甘草胃內(nèi)漂浮型控釋片[26]。

2 存在的主要問題

2.1 藥物成分單一

目前的緩控釋片劑的設(shè)計(jì)、制備和質(zhì)量評(píng)價(jià)理論適用于單一成分藥物,不適合于成分繁多、理化性質(zhì)復(fù)雜的中藥。雖然有效部位也是目前中藥緩控釋片劑的熱門對(duì)象,但成功率不高,至今尚沒有一種產(chǎn)品上市。至于中藥復(fù)方有效部位群由于研究難度極大,此類研究極少,已有研究存在一定的缺陷,可靠性、重現(xiàn)性和合理性有待商榷。

2.2 基礎(chǔ)研究薄弱

當(dāng)前絕大部分中藥的藥效物質(zhì)的基礎(chǔ)研究十分薄弱,特別是許多中藥的有效成分至今仍然不清楚。即使那些藥效物質(zhì)基本清楚的中藥,也僅是結(jié)構(gòu)和藥效基本清楚,缺乏系統(tǒng)的研究,如量效關(guān)系、構(gòu)效關(guān)系、生物藥劑學(xué)性質(zhì)、藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和理化參數(shù)等。

2.3 缺乏合適輔料

藥用輔料在緩控釋片劑的研究中占有極為重要的位置,中藥提取物性質(zhì)復(fù)雜,劑量較大,相對(duì)化學(xué)藥而言,對(duì)輔料的性能要求更高。然而目前我國藥用輔料工業(yè)落后,缺乏適合中藥復(fù)雜性的高性能輔料,嚴(yán)重地制約了中藥緩控釋片劑的發(fā)展。

3 發(fā)展方向

3.1 確定質(zhì)量監(jiān)控指標(biāo)與質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

理想中藥緩釋制劑的設(shè)計(jì)與制備需要依賴于有效成分的確定及其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的測定。作為中藥緩釋制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系,應(yīng)該包括以下四個(gè)方面的內(nèi)容:①制劑學(xué)常規(guī)項(xiàng)目的檢查,如片劑的外觀、片重差異等;②定性檢查,包括化學(xué)特征反應(yīng)檢識(shí)、薄層色譜檢識(shí)等;③指標(biāo)成分的定量測定;④制劑體外釋藥特性與體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程及體內(nèi)外釋藥的相關(guān)性測定。如果可能,還有必要建立中藥緩釋制劑色譜的指紋圖譜。綜合評(píng)價(jià)中藥緩釋制劑的質(zhì)量,四個(gè)方面相輔相成,不可缺少。

3.2 應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)發(fā)揚(yáng)傳統(tǒng),提高療效,造福人類

為了讓中藥能更好地發(fā)揮療效,在中藥緩控釋片劑研究時(shí),要做到:①在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下進(jìn)行研究,選藥,組方要以中醫(yī)的癥、型為依據(jù),突出中醫(yī)藥特色;②加強(qiáng)中藥有效成分的分離純化研究,以弄清緩釋制劑的成型理論,闡明其作用機(jī)理,降低服藥劑量;③學(xué)習(xí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的中藥緩控釋片劑的理論,結(jié)合中藥特有的特點(diǎn),研制出具有中藥特色的緩控釋片劑;④充分應(yīng)用現(xiàn)代分析技術(shù)和中藥藥動(dòng)學(xué)理論去解釋和闡明中藥緩控釋片劑釋藥速度、釋藥過程、釋藥規(guī)律,闡明中藥緩控釋片劑的體外、體內(nèi)釋藥過程,為指導(dǎo)臨床合理用藥提供依據(jù)。

4 結(jié)語

隨著人們生活水平的提高和生活節(jié)奏的加快,服用緩控釋制劑必然成為一種時(shí)代的需求。同時(shí)科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展和制藥理論的不斷完善,各學(xué)科之間相互滲透、相互促進(jìn),新輔料、新材料、新設(shè)備、新工藝的不斷涌現(xiàn)和藥物載體的修飾,使得研究制備緩釋制劑的技術(shù)日趨完善從而將大大促進(jìn)中藥緩釋制劑的發(fā)展。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,研究開發(fā)毒副作用小,使用方便,療效確切的中藥緩控釋制劑,將對(duì)中藥現(xiàn)代化、中藥藥劑學(xué)理論的發(fā)展起到積極的推動(dòng)作用。

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(收稿日期:2009-02-26)