黃 平

關(guān)鍵詞:甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥;抗甲狀腺藥物;肝損害

中圖分類號(hào): R977.1+4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: B 文章編號(hào): 1008-2409(2009)06-1095-02

他巴唑和丙基硫氧嘧啶為目前臨床上最常用的抗甲狀腺藥物(ATD),是治療甲狀腺機(jī)能亢 進(jìn)癥(甲亢)最常用和最基本的方法。這些藥物的副作用有皮疹、粒細(xì)胞減少、肝損害等,其中藥物性肝損害并不少見,如果處理不及時(shí)可危及患者的生命?，F(xiàn)對本院2005年7月至200 9年8月,應(yīng)用他巴唑及丙基硫氧嘧啶治療甲亢患者時(shí)出現(xiàn)肝功能損害65例患者的診治情況進(jìn) 行回顧性總結(jié),現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本組65例為經(jīng)確診的甲亢患者,均為Graves病,均應(yīng)用他巴唑或丙基硫氧嘧啶 按常規(guī)劑量或方法治療,并符合ATD肝損害的診斷條件。其中男28例,女37例;年齡24～62 歲,中位年齡為43歲。均為甲亢初發(fā)病例,病程6～15個(gè)月。本組患者均有明顯的甲亢癥狀 ,甲狀腺功能檢查結(jié)果顯示,三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺 原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)均顯著升高,超敏促甲狀腺素(uTSH)明顯降低。服 用他巴唑(MMI)41例,丙基硫氧嘧啶(PTU)24例。肝功能損害程度:輕度40例,重度25例 。肝損害主要發(fā)生在抗甲狀腺藥物治療后3～12周,所有患者均無藥物過敏史。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]:①有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和(或)實(shí)驗(yàn)室肝功能損害的證 據(jù)。②肝損害發(fā)生在用藥之后。③無肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)或自身免疫性肝炎。④無導(dǎo) 致急慢性肝損害的其它證據(jù),如全身感染、中毒、休克、心衰及膽汁淤積性疾病。⑤停藥后 肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。⑥若藥物(ATD)重新使用肝損害再次發(fā)生。其中①～④為必備條件。

1.3 臨床表現(xiàn)

按有否肝病癥狀及肝功能異常的輕重程度分為亞臨床肝損害(輕度 )及顯著肝損害(重度)二組:①亞臨床肝損害組:患者無相應(yīng)的癥狀,僅有肝功能異常,多為輕度。ALT升高幅度為正常值上限的3倍以內(nèi)。②顯著肝損害組:患者常有相應(yīng)的癥狀,如食欲不振、惡心嘔吐、右上腹不適或隱痛、黃疸,肝功能明顯異常。

2 治療與轉(zhuǎn)歸

①顯著肝損害組25例,20例使用他巴唑,5例使用丙基硫氧嘧啶,均予立即停用原 藥,改用其它藥物從小劑量開始,并加用靜脈點(diǎn)滴復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、促肝細(xì) 胞生長素保肝護(hù)肝,并予以臥床休息補(bǔ)充必要的水電解質(zhì)及多種維生素。因5例合并白細(xì)胞 減少加用升白細(xì)胞藥。個(gè)別重癥患者及出現(xiàn)皮疹、瘙癢病例加用皮質(zhì)激素治療。除2例患者 在院外時(shí)間較長,發(fā)生肝功能衰竭而合并肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎死亡,余23例均在3～9 周肝功能逐漸恢復(fù)正常。②亞臨床肝功能損害組40例,21例使用他巴唑,19例使用丙基硫氧 嘧啶,本組患者均給予原藥減至半量觀察,并加用靜脈點(diǎn)滴復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽 、促肝細(xì)胞生長素保肝護(hù)肝等對癥治療。本組患者均在治療后1～4周肝功能恢復(fù)正常,無1 例因肝功能衰竭而死亡。

3 討論

3.1 肝損害是抗甲狀腺藥物治療甲狀腺功能亢進(jìn)的不良反應(yīng)之一。抗甲狀腺藥物導(dǎo)致的 肝損害近年越來越受到廣泛的關(guān)注,甚至有引起急性肝功能衰竭導(dǎo)致死亡的報(bào)道[2]。本組病例在服用抗甲狀腺藥物前肝功能正常,在服藥治療3～12周出現(xiàn)肝功能異常,并 排除其它原因所致的肝功能損害,符合抗甲狀腺藥所致藥物性肝損害的診斷。盡管大部分肝 損害較輕且預(yù)后較好,但有部分損害程度卻十分嚴(yán)重,Williams等[3]總結(jié)了1966 ～1996年發(fā)表的英文文獻(xiàn)中丙基硫氧嘧啶致顯著肝損害的病例,28例中7例死亡(占25%); 他巴唑致顯著肝損害21例中3例死亡(占14%)。本組25例表現(xiàn)為顯著肝損害,2例死亡,提 示顯著肝損害雖發(fā)生率低,但若停藥太晚或肝損害過重,停藥后病情仍繼續(xù)惡化,最終可死 于肝衰竭,故應(yīng)引起足夠的重視。

3.2 關(guān)于抗甲狀腺藥致肝損害的確切機(jī)制尚不清楚,目前主要認(rèn)為與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng) 有關(guān)[4],其中免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損害或變態(tài)反應(yīng)可能起重要作用。甲巰咪唑所致 肝損害以肝內(nèi)淤膽為主,即肝細(xì)胞或(和)膽小管淤膽,丙基硫氧嘧啶所致者主要表現(xiàn)為AL T升高,甲巰咪唑所致者主要表現(xiàn)為黃疸[2]。ATD致肝損害主要以輕度肝損害為主 ,但他巴唑比丙基硫氧嘧啶多見。本組肝損害65例,他巴唑引起41例(其中20例有顯著肝損 害),丙基硫氧嘧啶引起24例(其中5例有顯著肝損害)。但甲亢本身也可引起甲亢性肝病 ,甲亢性肝損害與ATD致肝損害需采取不同的對策,前者應(yīng)繼續(xù)原藥治療;而后者常需減量 甚至停藥。故有必要對甲亢性肝損害及ATD致肝損害進(jìn)行鑒別[5]。

3.3 通過對本組的診治分析,筆者體會(huì)如下:①亞臨床肝損害時(shí)不需停藥,減少藥物劑 量的同時(shí)繼續(xù)治療,輔以必要的護(hù)肝。但需密切觀察肝功能的情況,若進(jìn)行性惡化可及早發(fā) 現(xiàn),若肝損害顯著立即停藥是治療的關(guān)鍵。②在用ATD治療前,常規(guī)行血、肝功能及有關(guān)嗜 肝病毒檢測,以利發(fā)現(xiàn)有否存在甲亢合并病毒性肝炎及是否已存在甲亢性肝損害。③根據(jù)有 關(guān)資料認(rèn)為大劑量的抗甲狀腺藥易于發(fā)生肝損害且不能提高甲亢的緩解率,所以一般不主張 使用大劑量的抗甲狀腺藥物,通常起始劑量為丙基硫氧嘧啶300mg/d,他巴唑30mg/d,也 有主張他巴唑15mg/d。④定期隨訪肝功能,最好在開始治療的3個(gè)月內(nèi)每2周監(jiān)測1次,同時(shí) 告知患者,如出現(xiàn)乏力、厭食、尿黃、肝區(qū)不適等癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。⑤方案的選擇。有時(shí)患 者的情況較為復(fù)雜,需要綜合分析決定下一步治療。例如當(dāng)患者的肝功能異常進(jìn)行性加重,而尚未出現(xiàn)肝損害癥狀,不能確定顯著肝損害發(fā)生時(shí),可減少抗甲狀腺藥物劑量。同時(shí)加強(qiáng) 保肝治療,并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能,如肝損害持續(xù)進(jìn)展,則必須停藥,也可換用另一種抗甲狀腺 藥物,但須從小劑量開始。

參考文獻(xiàn):

[1] 蔡曉頻.抗甲狀腺藥物與肝損害[J].國外醫(yī)學(xué):內(nèi)分泌學(xué)分冊,2000,20( 2):79-81.

[2] 章憲忠.抗甲狀腺藥致肝損害11例臨床分析[J].臨床醫(yī)學(xué),2008,28(4):1 09.

[3] WILLIAMS K V,NAYAK S,BECKER D,et al.Fifty years of experienc e with propylthiouracil-associated hepatotoxicity:What have we learned?[J]. J Clin Endocrinol Metab,1997,82(5):1727-1733.

[4] LEE W M.Drug-induced hepatotoxicity[J].N Engl J Med,1995,333(17):1118-1127.

[5] 何芳,蘇勁波,蔣建豪.甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥合并肝損害112例臨床分析[J]. 福建醫(yī)藥雜志,2006,28(4):23.

(收稿日期: 2009-12-07)

[責(zé)任編輯 高莉麗 王慧瑾]