唐春美　肖　成

【摘要】 目的 探討藥物性肝損害，促進(jìn)醫(yī)生合理用藥。方法 分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例 DILI患者的臨床資料并結(jié)合DILI的相關(guān)研究成果。結(jié)果及結(jié)論 合理用藥是預(yù)防DILI的關(guān)鍵，及時(shí)診斷并停用關(guān)聯(lián)藥物，慎用選用療效肯定，不良反應(yīng)輕微且價(jià)廉的藥物治療。

【關(guān)鍵詞】 藥物;肝臟損害;合理用藥

作者單位：635000達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科

藥物性肝損害（DILI）是一種嚴(yán)重的藥源性疾病，約占藥物不良反應(yīng)病例的10%~15%^［1］。為提高醫(yī)療質(zhì)量，促進(jìn)醫(yī)生合理用藥，筆者分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例DILI患者的臨床資料，并結(jié)合DILI的相關(guān)研究成果，探討DILI的相關(guān)臨床問題。

1 藥物性肝損害的發(fā)病機(jī)制

1.1 某些藥物損害肝細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)，致肝脂肪變性和肝細(xì)胞壞死。

1.2 某些藥物的代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞的大分子結(jié)合，造成肝壞死。

1.3 某些藥物可在分子水平上干擾肝細(xì)胞的代謝，致肝內(nèi)淤膽、脂肪變性。

1.4 某些藥物及其代謝產(chǎn)物可作半抗原與肝特異蛋白合成抗原，使機(jī)體產(chǎn)生抗體，引起過敏、免疫反應(yīng)，造成肝細(xì)胞損害，若大量復(fù)合物在肝內(nèi)沉著，致重癥肝炎。

1.5 某些藥物增強(qiáng)血凝，降低肝血量或損傷小血管內(nèi)皮細(xì)胞致肝臟缺血、缺氧，致肝細(xì)胞壞死。

1.6 某些藥物可加重患者原有的潛在疾病，可能加重慢性活動(dòng)性肝炎的肝細(xì)胞壞死。

2 藥物性肝損害的表現(xiàn)及診斷

2.1 臨床表現(xiàn) DILI以乏力、納差、厭油、惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉最為常見，其次為黃疸、

肝區(qū)不適或疼痛等，所有病例均有肝功能異常。

2.2 臨床診斷 根據(jù)服藥史、臨床癥狀體征、血象、肝功能、血清學(xué)標(biāo)志以及停藥后的治療效果作出綜合判斷。

3 藥物性肝損害的預(yù)防

3.1 DILI關(guān)鍵在預(yù)防，患者在藥物治療期間，特別用新藥治療時(shí)，要注意監(jiān)測(cè)各種不良反應(yīng)，定期測(cè)定血、大小便常規(guī)，肝及腎功能；對(duì)既往過敏體質(zhì)或有藥物過敏史、新生兒、老年人、營(yíng)養(yǎng)障礙或免疫功能低下、肝及腎臟疾病患者，應(yīng)特別注意并慎重選擇藥物、劑量、用藥時(shí)間；患者一旦出現(xiàn)肝損害癥狀體征或肝功能異常，應(yīng)詳細(xì)詢問病史及藥物史，立即終止關(guān)聯(lián)藥物的治療；對(duì)有DILI史的患者，應(yīng)避免再度給予相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物。

3.2 擇時(shí)用藥應(yīng)避開下列情況，以減少藥物對(duì)肝臟損害的機(jī)會(huì)：①空腹或饑餓狀態(tài)，長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)，嗜酒或飲酒狀態(tài)；②中老年者，藥物對(duì)肝臟毒性增加；③某些藥物不可同服，如異煙肼與利血平等。

3.3 配合用藥 配合使用一些藥物，利用藥物代謝的相互作用，可防止DILI的發(fā)生。

4 藥物性肝損害的治療

DILI及時(shí)診斷，盡早確定關(guān)聯(lián)藥物并停用該藥，本身就是對(duì)DILI的有效治療。DILI的治療方法與病毒性肝炎的治療大致相同，除適當(dāng)?shù)闹С织煼ㄍ?，擇?yōu)選用療效肯定、不良反應(yīng)輕微且價(jià)廉的藥物治療。

4.1 谷胱甘肽 該藥補(bǔ)充外源性谷胱甘肽，以防止細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的耗竭，可與反應(yīng)代謝物結(jié)合，促進(jìn)其從尿中排泄。谷胱甘肽具有抗自由基，保護(hù)肝細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)含巰基酶的活性及重要蛋白質(zhì)的功能，是一種護(hù)肝解毒劑^［2］。

4.2 促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素 該藥能刺激正常細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和病變肝細(xì)胞恢復(fù)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，對(duì)某些腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用，陳乃杰等^［3］用于防治化療DILI 124例效果明顯。

4.3 熊去氧膽酸 該藥是治療藥物所致肝內(nèi)膽汁淤積的首選藥，它能保持膽汁中磷脂分泌，減少肝細(xì)胞內(nèi)空泡，線粒體改變及高度增生的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，減少某些藥物的肝毒性^［4］。

4.4 甘草酸二銨 該藥是中藥甘草有效成分（18a體甘草酸二銨鹽）的第三代提取物，能明顯阻止半乳糖胺、四氯化碳及硫代乙酰胺引起的ALT增高，改善肝受損組織，使肝糖原及核酸含量增加，減輕肝細(xì)胞壞死，加速肝細(xì)胞恢復(fù)^［5］。

4.5 硫普羅寧 該藥是一種含巰基類藥物，能修復(fù)多種類型的肝損害，保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)，改善肝功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，是一種自由基清除劑，其肝細(xì)胞膜修復(fù)或保護(hù)肝細(xì)胞作用及減少藥物對(duì)肝細(xì)胞第二次打擊方面可能優(yōu)于谷胱甘肽^［6］。

4.6 腺苷蛋氨酸 該藥在肝內(nèi)通過使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性，通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)可以促進(jìn)解毒過程中硫化物的合成，是人體所有組織和體液中的一種生理活性物質(zhì)。應(yīng)用腺苷蛋氨酸可使硫基化合物合成增加，防止肝內(nèi)膽汁淤積，其抗氧化作用宜明顯^［7］。

4.7 復(fù)方甘草甜素 該藥通過阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平，選擇性抑制花生四烯酸發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)的代謝酶的活性，保護(hù)肝細(xì)胞膜；通過抑制磷脂酶A2、脂加氧酶的活性，使前列腺素、白三烯等炎癥介質(zhì)無法產(chǎn)生以及抑制補(bǔ)體經(jīng)典激活而具抗炎作用^［8］。

5 126例藥物性肝損害患者的臨床資料

5.1 一般資料 本組男55例，女71例，年齡6~73歲，平均29歲。女性患者多于男性，原因不明；中老年患者發(fā)生率高，為61.9%（78/126），可能因其肝、腎功能減退，且隨年齡增長(zhǎng)，用藥機(jī)會(huì)增加，常多藥聯(lián)用，影響機(jī)體的正常代謝和免疫機(jī)能。

5.2 本組的藥物種類、藥物名稱、病例數(shù)、構(gòu)成比，見表1。

5.3 臨床特點(diǎn)與治療結(jié)果 本組病例主要臨床癥狀表現(xiàn)為乏力66例（52.4%），惡心38例（30.2%），上腹部不適或腹瀉35例（27.8%）；主要體征表現(xiàn)為皮膚、鞏膜黃染63例（50.0%）,皮膚瘙癢或皮疹32例（25.4%），肝臟腫大20例（15.9%）；實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)肝功能異常；急性表現(xiàn)109例（86.5%），慢性表現(xiàn)17例（13.5%）；經(jīng)慎重治療總有效率97.6%，治療前后臨床癥狀、體征、肝功能改善的差異（P<0.001）；無效（患者死亡系原發(fā)病所致）2.4%。

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