朱金寶　梁　毅

摘要目的：為我國藥品制劑出口企業(yè)ANDA申請過程中有關(guān)標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物資料申報(bào)和規(guī)范管理提出建議。方法：分析美國有關(guān)標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物監(jiān)管的法律、法規(guī)和指南的特征和意圖。結(jié)果和結(jié)論：我國藥品制劑企業(yè)在ANDA申請工作中，標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物部分存在問題，應(yīng)對照美國的法律、法規(guī)進(jìn)行修正。

關(guān)鍵詞ANDA標(biāo)簽包裝cGMP

中圖分類號：R951

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-1533(2009)03-0123-03

我國已有很多企業(yè)的醫(yī)藥產(chǎn)品在美國成功注冊，但其品種主要局限于原料藥、植物提取物、醫(yī)藥中間化工產(chǎn)品等，附加值低，利潤少。由于技術(shù)、法律、管理等方面的原因，制劑產(chǎn)品在美國注冊成功的實(shí)例寥寥無幾。對于我國藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，就制劑而言，與新藥注冊(New Drug Application，NDA)相比，仿制藥品的簡明新藥申請(Abbre—viated New Drug Application，ANDA)注冊難度則明顯降低，面對歐美發(fā)達(dá)國家廣闊的藥品制劑市場，進(jìn)行符合我國藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)實(shí)技術(shù)與管理水平的ANDA，不失為我國藥品生產(chǎn)企業(yè)走出國門，躋入國際藥品主流市場的明智之舉，本文就ANDA過程中有關(guān)標(biāo)簽、包裝標(biāo)識物管理問題進(jìn)行簡要的探討。

1ANDA有關(guān)包裝標(biāo)識物的管理法規(guī)與指南

美國與藥品管理有關(guān)的最主要的法規(guī)、法案是《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(The Federal Food，Drug and Cos—metic Act，F(xiàn)DCA)和《聯(lián)邦管理法》(Code of Federal Regula—tions，CFR)，CFR是美國聯(lián)邦政府各行政部門在《聯(lián)邦公報(bào)》上發(fā)布的各項(xiàng)永久性規(guī)定的法典編纂，內(nèi)容按年度更新。其中第21主題是針對食品和藥品管理的條款。此外，F(xiàn)DA還為藥品評審官員和現(xiàn)場檢查員制定了《政策與程序手冊》(Manual of Policies and Procedures，MaPPs)，指南文件對ANDA申報(bào)的相關(guān)問題提供指導(dǎo)性建議，申報(bào)中的許多細(xì)節(jié)問題可以在這些指南中找到答案，指南不屬于法律、法規(guī)，不具有強(qiáng)制性，但是體現(xiàn)了FDA在這些方面的管理意圖以及他們認(rèn)為對這些問題較為滿意的解決方法。在上述法律、法規(guī)和指南中，具體涉及標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物的條款有：

1)21CFR 314.94：簡明申請的內(nèi)容和格式第(8)項(xiàng)——標(biāo)簽說明；

2)MaPPs 5225.1：試驗(yàn)批號包裝指南；

3)FDCA Section 505(j)(2)(A)(v)——跟隨參照藥品(Reference Listed Drug，RLD)標(biāo)簽的修訂ANDA標(biāo)簽的修訂；

4)美國cGMP中與包裝和標(biāo)簽相關(guān)的部分——Sub-Part G(包裝和標(biāo)簽控制)；

5)21CFR：211.125部分——標(biāo)簽的印刷；

6)21CFR：211.130部分——包裝和貼簽操作；

7)21CFR：211.184部分——成分、藥品容器、密封件及標(biāo)簽的記錄。

2ANDA中對于標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物的基本要求

FDA要求仿制藥申請者提供的標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物要與RLD在活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑等方面的描述保持一致，要求申報(bào)資料中對于所申報(bào)藥品與RLD的標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物中每處進(jìn)行注釋比較，可以采用對比分析的形式將申報(bào)藥品的每項(xiàng)內(nèi)容與RLD進(jìn)行比對分析。但并不是要求申報(bào)藥品標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物與RLD完全一致，在以下情形下可以不一致：

1)FDA批準(zhǔn)的部分。如果仿制藥在藥品活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑和適應(yīng)證或者復(fù)方制劑中一種有效成分與RLD有所不同.必須首先獲得FDA對于遞交ANDA的許可，獲得批準(zhǔn)的內(nèi)容可與RLD不同。

2)申報(bào)藥與RLD生產(chǎn)商的不同造成標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物的不同。

3)有效期、處方、生物利用度或藥代動力學(xué)等方面的不同。由于仿制藥雖然要求活性成分與RLD相同，但是采用的輔料可以不同，因?yàn)檩o料質(zhì)量方面的差異會影響藥品的穩(wěn)定性、生物利用度以及藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，造成與RLD的不同，因此FDA允許這些差異的存在，由此而導(dǎo)致的標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物的差異是允許存在的。

4)依據(jù)專利保護(hù)法規(guī)定或者法案505(j)(4)(D)規(guī)定的保護(hù)期而要求仿制藥申請者對于專利保護(hù)的部分給予刪除。因?yàn)橐恍＠幤飞鲜衅陂g，其生產(chǎn)廠家又發(fā)現(xiàn)該藥品新的適應(yīng)證并申請專利保護(hù)，那么仿制藥申請者必須刪除該適應(yīng)證，否則就屬于侵權(quán)行為，其他部分與RLD已經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物相同。

5)ANDA申請者一般在專利藥品到期之日前即向FDA提交申請，所以根據(jù)規(guī)定，RLD標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物發(fā)生變化時(shí)，仿制藥標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物也同樣隨之發(fā)生變化，這樣才能保證仿制藥與RLD標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物保持一致。在1998年以前，RLD標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物發(fā)生變化時(shí)，F(xiàn)DA會通知ANDA申請者，但隨著仿制藥申報(bào)數(shù)量的大量增加，F(xiàn)DA要求申報(bào)者自行跟蹤RLD標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物的變化情況，如果因故造成標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物更新的延遲，申請者必須通知FDA，說明情況。申請者可以通過FDA網(wǎng)站關(guān)注RLD標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物的變化情況，經(jīng)FDA批準(zhǔn)的RLD標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物的變化每月都會進(jìn)行更新，申請者應(yīng)加以注意。

6)標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物遞交時(shí)，要求藥品所有標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物，須提供4份標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物說明草稿和12份最終復(fù)印標(biāo)簽說明。標(biāo)簽說明的內(nèi)容，包括所有文字、表格和數(shù)據(jù)，必須以電子格式遞交。而產(chǎn)品標(biāo)簽格式(Structure—d Product Labeling，SPL)是申請?zhí)峤粯?biāo)簽的內(nèi)容的電子存檔的標(biāo)準(zhǔn)格式。SPL提交后會產(chǎn)生SPL號，申請者可以在電子標(biāo)簽信息處理系統(tǒng)(Electronic Labeling Information Pro-cessing System)中查到。在遞交SPL時(shí)須注意的是，在信件中應(yīng)直接附帶電子版的SPL資料，遞交最終標(biāo)簽，遞交WORD版本的標(biāo)簽。

3對于ANDA中標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物問題的分析

3.1標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物的變更

FDA的仿制藥品辦公室(office of generic drugs，OGD)負(fù)責(zé)ANDA申請工作，這個辦公室設(shè)有三個科：化學(xué)科、生物等效科和標(biāo)簽科。標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物由標(biāo)簽科負(fù)責(zé)。標(biāo)簽科就申請文件中標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物出現(xiàn)的問題與申請者進(jìn)行溝通、交流，主要通過電話或者郵件形式進(jìn)行。OGD將說明書和標(biāo)識物變更與修訂分為重大、次要和電話修訂。

如果涉及仿制藥品成分變化、原料藥的來源變化、生產(chǎn)地址變化、重大的生產(chǎn)工藝變化和需要進(jìn)行新的生物等效性研究，則屬于重大變更修訂。

如果對于標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物本身存在的問題，如文法、結(jié)構(gòu)或式樣等進(jìn)行變更，要求修正屬于次要變更修訂，OGD

標(biāo)簽科要求申請者提供最終確定標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物復(fù)印件或更正后的標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物。

如果標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物錯誤得到更正并最終提交后，還存在未經(jīng)更正的信息，或者由于RLD標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物發(fā)生變更，OGD標(biāo)簽科要求申請者進(jìn)行更正，重新提交最終確定的標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物，這就需要通過電話形式進(jìn)行修訂。

如果標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物屬于重大變更修訂，OGD標(biāo)簽科要求申請者提交一份“草稿”而不是最終復(fù)件來進(jìn)行修改。OGD在第二階段評審后將會下發(fā)標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物要求，并使申請者達(dá)到這個要求。

3.2關(guān)于預(yù)批準(zhǔn)與正式批準(zhǔn)期間標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物的提供

一般來說，OGD要求在它批準(zhǔn)ANDA之前，確定最終標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物。申請者只有在獲得全部的批準(zhǔn)(正式批準(zhǔn))后才能夠使預(yù)批準(zhǔn)產(chǎn)品上市，正式批準(zhǔn)可能在預(yù)批準(zhǔn)獲得后的幾天、幾個月甚至幾年才能夠獲得。在預(yù)批準(zhǔn)和正式批準(zhǔn)期間，RLD的標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物可能會發(fā)生變化，如果發(fā)生這種情況，申請者必須修訂標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物，在這種情況下，花費(fèi)大量的時(shí)間和精力就很難避免。

如果從預(yù)批準(zhǔn)到正式批準(zhǔn)的時(shí)間間隔超過90天，則預(yù)批準(zhǔn)不要求提供最終印制的標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物。在正式批準(zhǔn)前約90天，要求申請者確定標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物是否保持原樣或者是否需要變更。如果從預(yù)批準(zhǔn)到正式批準(zhǔn)的時(shí)間間隔不超過90天，則要求申請者提供最終印制的標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物。

3.3標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物在使用過程中的質(zhì)量控制

FDA要求ANDA申請者必須制定書面的規(guī)程以確保標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物在使用過程中得到質(zhì)量控制，F(xiàn)DA相關(guān)法規(guī)指南要求包裝和貼簽規(guī)程應(yīng)包括以下幾個方面：

1)采取物理或空間的隔離方法，將不同藥品的標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物存儲或其他操作彼此分割開，防止產(chǎn)生混淆。

2)標(biāo)識并恰當(dāng)處理那些裝有藥品的容器，以防止某個容器、某一批次或具體批次的某一部分發(fā)生誤貼標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物的情況。識別和標(biāo)識并不一定要做到具體的每一容器，但至少應(yīng)該足以確定每一容器的名稱、藥效、含量的具體數(shù)量以及它的批號或控制號。

3)使用批號或控制號來識別藥品，這些批號或控制號能追溯批生產(chǎn)和控制的所有過程。

4)在貼簽操作開始前，檢查標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物的穩(wěn)定性及正確性，并將檢查結(jié)果在批生產(chǎn)記錄中記錄、存檔。

在使用前，應(yīng)檢查包裝和貼簽設(shè)備，以確保上次操作中所有的藥品都清除完畢。同時(shí)也要保證不適合本批產(chǎn)品的標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物被徹底清除。檢查的結(jié)果要在批生產(chǎn)記錄中留有記錄。

4結(jié)語

FDA在指南文件《藥品生產(chǎn)規(guī)范的質(zhì)量系統(tǒng)方法》(Guidance for Industry：Quality Systems Approach to Pharma-ceutical cGMP Regulations)中，將藥品的產(chǎn)出體系描述為由六個系統(tǒng)相互聯(lián)系、共同作用的整體，藥品質(zhì)量是這個系統(tǒng)作用的最終結(jié)果。這六個系統(tǒng)是：質(zhì)量管理系統(tǒng)、生產(chǎn)管理系統(tǒng)、物料控制系統(tǒng)、設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)和包裝貼簽系統(tǒng)。這六個系統(tǒng)對藥品質(zhì)量的形成作用是等量齊觀的。FDA將包裝貼簽系統(tǒng)從生產(chǎn)管理系統(tǒng)中分離出來，就是為了強(qiáng)調(diào)包裝貼簽系統(tǒng)在整個質(zhì)量管理活動中的重要作用?？梢灶A(yù)計(jì)，對于ANDA申請而言，對仿制藥標(biāo)簽等包裝標(biāo)識物的要求將會越來越嚴(yán)格。而我國藥品生產(chǎn)企業(yè)長期受落后的質(zhì)量管理理念影響，對包裝貼簽的質(zhì)量控制工作很不重視，忽略了包裝貼簽在藥品生產(chǎn)過程中的重要地位，由此導(dǎo)致了在藥品生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)——包裝貼簽過程中種種問題的發(fā)生。嚴(yán)重影響了產(chǎn)品質(zhì)量。我國制劑企業(yè)的產(chǎn)品如果要想通過ANDA申請，必須改變落后的質(zhì)量管理觀念，學(xué)習(xí)和掌握美國等發(fā)達(dá)國家有關(guān)包裝貼簽過程管理的法律、法規(guī)或其他管理制度，在生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動中和國際通行的規(guī)則接軌，嚴(yán)格按照這些規(guī)則規(guī)范企業(yè)的生產(chǎn)行為，利用我國自身的優(yōu)勢，相信我國藥品制劑大量出口歐美并占據(jù)國際主流的藥品市場指日可待。