王　軍　范　榮

【摘要】 目的 評(píng)價(jià)吡柔比星與卡介苗膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效性及安全性。方法 THP 30 mg，每周1次、連用8周;而后改為BGG60 mg，連用10個(gè)月。結(jié)果 總療程12個(gè)月，平均隨訪11個(gè)月，復(fù)發(fā)率為7.7%。結(jié)論 THP聯(lián)合BCG膀胱灌注效果好，不良反應(yīng)少，是較為理想的膀胱灌注化療藥物，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 吡柔比星;卡介苗;膀胱腫瘤；復(fù)發(fā)

榮成市人民醫(yī)院自2003年1月至2006年12月，對(duì)30例淺表性膀胱癌患者術(shù)后應(yīng)用吡柔比星聯(lián)合卡介苗膀胱灌注治療，以防止腫瘤復(fù)發(fā)，經(jīng)隨訪觀察，療效滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料 本組男21例，女9例。年齡43～83歲，平均58.6歲。腫瘤單發(fā)16例，多發(fā)14例，5例為復(fù)發(fā)性腫瘤。所有病例均經(jīng)膀胱鏡病理活檢證實(shí)為膀胱移行上皮細(xì)胞癌。30例中膀胱部分切除者16例。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切者14例。全部病例術(shù)后均經(jīng)吡柔比星聯(lián)合卡介苗膀胱灌注治療，且獲得隨訪。隨訪時(shí)間10～22個(gè)月，平均11個(gè)月。

1.2 灌注方法

患者術(shù)后l周開(kāi)始用吡柔比星30 mg+注射用水30 ml。常規(guī)消毒后置導(dǎo)尿管入膀胱，排凈尿液后，注入灌注液。每5 min更換體位l次，膀胱內(nèi)保留30 min，每周一次，共8次為一療程。以后改為卡介苗60 mg+生理鹽水50 ml，灌注方法同前; 每30 min更換體位一次，保留2 h，每月1次，共10個(gè)月。術(shù)后定期作血常規(guī)、尿常規(guī)、B超、膀胱鏡檢查，并記錄每次灌注后的全身及局部反應(yīng)情況。所有患者1年內(nèi)每3個(gè)月行l(wèi)次膀胱鏡復(fù)查，1年后每半年膀胱鏡復(fù)查1次。膀胱鏡檢如發(fā)現(xiàn)可疑病變，即行活檢以明確有無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

30例隨訪9～22個(gè)月，平均11個(gè)月。所有病例均完成1個(gè)療程治療，28例膀胱鏡檢查未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)率為93.3%。所有病例尿常規(guī)均示白細(xì)胞明顯增多，血常規(guī)及肝腎功能未見(jiàn)異常。所有病例均有程度不同的尿路刺激癥狀，最早在2周出現(xiàn)，最遲在6周出現(xiàn)(平均4周)。表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛及膀肌區(qū)疼痛，多較輕微。經(jīng)對(duì)癥處理后能緩解。輕微血尿1例，自行消失。所有病例均未發(fā)現(xiàn)全身嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)且易復(fù)發(fā)的惡性腫瘤，上皮性腫瘤約占膀胱腫瘤的93.3%，其中移行上皮腫瘤約占88.3%^[1]。保留膀胱的膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，且復(fù)發(fā)時(shí)的分期、分級(jí)會(huì)提高，浸潤(rùn)能力增強(qiáng)。在膀胱部分切除術(shù)后，膀胱灌注治療是最常用的預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的方法，選擇合適的灌注藥物相當(dāng)重要，藥物的作用特性、劑量、濃度和膀胱內(nèi)保留時(shí)間等與臨床效果和不良反應(yīng)密切相關(guān)，理想的灌注藥物是對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感性高，在膀胱上皮內(nèi)迅速達(dá)到有效藥物濃度而全身吸引少、不良反應(yīng)少，從而顯著降低腫瘤的復(fù)發(fā)率和膀胱全切的機(jī)會(huì)。目前，用于膀胱灌注的藥物主要有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑與細(xì)胞毒性藥物。其中BCG是公認(rèn)預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)最有效的生物制劑之一，其抗腫瘤機(jī)制尚不明確，較為肯定的機(jī)制有：①誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)，細(xì)胞浸潤(rùn)、滲出、黏膜壞死等起主要治療作用；②具有一系列的生物免疫作用，提高宿主的免疫功能，增強(qiáng)特異性腫瘤免疫力；③在腫瘤局部起抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，故臨床已廣泛應(yīng)用。但BCG最大缺點(diǎn)是不良反應(yīng)發(fā)生率高，有膀胱炎，還有血尿、發(fā)熱、睪丸附睪炎、前列腺炎、膀胱痙攣等，反應(yīng)嚴(yán)重者需停止灌注，或進(jìn)行抗結(jié)核治療。THP是在阿霉素氨基糖的4位上加上四氫吡喃的半合成恩環(huán)類抗生素。試驗(yàn)研究證實(shí)，THP可能通過(guò)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡達(dá)到抗腫瘤作用，對(duì)移行上皮腫瘤有易感性，親和力強(qiáng)，彌散速度快，可迅速有效殺傷腫瘤細(xì)胞，僅少量吸收入血，毒性反應(yīng)低，是作為膀胱灌注藥的理想選擇^[2]。其膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效性和安全性國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道。可以使用50 g/L葡萄糖注射液、蒸餾水、生理鹽水等作為溶劑。陳曉等^[3]認(rèn)為，使用蒸餾水比較合理，易于溶解，在濃度1 g/L的水溶液中理化性質(zhì)最為穩(wěn)定，既能增加其滲透性以發(fā)揮最佳藥效，又能減少對(duì)正常組織細(xì)胞的毒性作用，王新平等^[4]建議，THP灌注劑量為30 mg(30 ml)，若濃度過(guò)高，易使藥物過(guò)多地滲透膀胱黏膜被毛細(xì)血管吸收，增加毒性反應(yīng)發(fā)生率，特別是膀胱刺激癥狀和血尿發(fā)生率高，國(guó)外有報(bào)道，THP膀胱內(nèi)保留30、60、120 min時(shí)，腫瘤細(xì)胞中THP濃度差異無(wú)顯著性，并認(rèn)為保留30 min既可獲得良好的治療效果，又可減少不良反應(yīng)，故本組病例使用THP 30 mg +30 ml注射用水，多數(shù)保留30 min。筆者體會(huì)膀胱灌注治療的不良反應(yīng)主要是由于藥物透過(guò)黏膜下層血管壁進(jìn)入血液并刺激該處神經(jīng)，引起膀胱刺激癥狀，抗腫瘤濃度的THP對(duì)尿道黏膜尤其對(duì)有損傷的尿道黏膜刺激性大，因此應(yīng)嚴(yán)格無(wú)菌操作，充分溶解藥物，避免尿道內(nèi)直接灌注，以減少藥物對(duì)膀胱和尿道黏膜的刺激，減少膀胱刺激癥狀的發(fā)生。輕微的尿頻、尿痛、血尿，多可自行恢復(fù)，若刺激癥狀明顯，首先要檢查藥物溶解是否充分和操作是否規(guī)范。如果操作方法得當(dāng)，則需延長(zhǎng)給藥間隔，同時(shí)囑患者多飲水或降低灌注藥物濃度，嚴(yán)重者可暫停灌注，給予糖皮質(zhì)激素，如潑尼龍30～60 mg，并逐日減量。本組未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

本組病例采用THP聯(lián)合BC G膀胱灌注術(shù)后，早期灌注THP 30 mg/周，共8次用以消滅殘留的、脫落的癌細(xì)胞或原位癌，后期用BCG 60 mg/月，共10次以鞏固療效，防止復(fù)發(fā)。本組病例平均隨訪11個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)率為93.3%，沒(méi)有明顯全身及局部毒副作用。這可能與藥物的交替使用，灌注時(shí)間的長(zhǎng)短，劑量及灌注方法有關(guān)。THP聯(lián)合BCG用于膀胱灌注，對(duì)預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)不失為有效、安全、經(jīng)濟(jì)的方法，值得臨床應(yīng)用推廣。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 董勝國(guó)，紀(jì)祥瑞，申?yáng)|亮，等.膀胱腫瘤893例臨床和病理分析.齊魯醫(yī)學(xué)雜志，1998，13（1）：21-23.

［2］ 葉敏，舒暢，馬邦一，等.吡柔比星誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究及預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果.中華泌尿外科雜志，2002，23（1）：16-18.

［3］ 陳曉，李賢，韓志發(fā)，等.TURBT術(shù)后膀胱內(nèi)灌注吡柔比星預(yù)防復(fù)發(fā)的臨床觀察.中國(guó)腫瘤臨床，2001，28（6）：447-448.

［4］ 王新平，王志平，馬永福，等.吡柔比星膀胱灌注預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的研究.臨床泌尿外科雜志，2001，23（12）：5241.