（廣東醫(yī)學(xué)院，廣東，湛江，524023）

【摘要】 周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)是人體結(jié)構(gòu)中分布最廣、也是最重要的器官。周?chē)窠?jīng)遍布于身體的各個(gè)器官，對(duì)人體起著調(diào)節(jié)全身器官的活動(dòng)、從而使機(jī)體保持統(tǒng)一與完整的整合作用。

【關(guān)鍵詞】 細(xì)胞外ATP；前列腺素

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R322.8【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A【文章編號(hào)】 1005-1074(2009)04-0017-02

1 國(guó)內(nèi)外周?chē)窠?jīng)再生研究現(xiàn)狀

周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)是人體結(jié)構(gòu)中分布最廣、也是最重要的器官。周?chē)窠?jīng)遍布于身體的各個(gè)器官，對(duì)人體起著調(diào)節(jié)全身器官的活動(dòng)、從而使機(jī)體保持統(tǒng)一與完整的整合作用。目前我國(guó)由于各種創(chuàng)傷而使周?chē)窠?jīng)受到損傷的傷病患者人數(shù)正在不斷地增加，每年僅四肢的創(chuàng)傷發(fā)生率就達(dá)到人口的2‰以上，約240萬(wàn)人／年左右；其中伴有神經(jīng)損傷的四肢創(chuàng)傷為人口的0.25‰（占創(chuàng)傷的12.5％），達(dá)30萬(wàn)人／年以上，加上其他因醫(yī)源性神經(jīng)損傷、腫瘤切除引起的神經(jīng)損傷等原因而需要進(jìn)行神經(jīng)修復(fù)的傷病患者人數(shù)將更為可觀。這些神經(jīng)損傷患者的拯救工作直接關(guān)系到千百萬(wàn)個(gè)人和家庭的幸福的大事。周?chē)窠?jīng)纖維外包結(jié)締組織。從外到內(nèi)分為神經(jīng)內(nèi)膜、神經(jīng)束膜和神經(jīng)外膜。神經(jīng)損傷后，神經(jīng)元胞體腫脹，尼氏體消失，細(xì)胞核偏移，突觸終端減少；遠(yuǎn)端軸突和髓鞘因瓦氏(Wa11er)變性而崩解，但雪旺氏細(xì)胞(SCs)卻很少壞死，相反地呈肥大增殖，形成Bungner帶，當(dāng)Bungner帶形成后。遠(yuǎn)端軸突開(kāi)始以l~4mm/d的速度逆行性生長(zhǎng)。同時(shí)，神經(jīng)元胞體逐漸產(chǎn)生軸突反應(yīng)，由胞體合成蛋白質(zhì)和軸突生長(zhǎng)所需的物質(zhì)，通過(guò)軸突運(yùn)輸?shù)竭_(dá)斷端的回縮球，在回縮球的表面長(zhǎng)出許多再生的軸突支芽(生長(zhǎng)錐)，稱(chēng)之為終末再生(terminalregeneroation)。軸突支芽有許多分支，其末端膨大處稱(chēng)為絲足(filopdia)。當(dāng)絲足遇到Bungner帶時(shí)。則伸入帶的中央，為SCs所包裹，從而走上有引導(dǎo)的再生道路，此后軸突再生相當(dāng)迅速，一般以2～4mm／d的速度向靶器官生長(zhǎng)。在神經(jīng)軸突的再生過(guò)程中，SCs分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)，參與構(gòu)成周?chē)窠?jīng)再生微環(huán)境，影響神經(jīng)的再生。神經(jīng)損傷中的這些病理變化已有許多報(bào)道，但神經(jīng)損傷后修復(fù)的機(jī)制和影響因素仍不清楚^[1，2]。

隨著科技的發(fā)展，醫(yī)療技術(shù)水平也得到了很大的提高，周?chē)窠?jīng)損傷治療的方法也不斷完善，周?chē)窠?jīng)損傷患者的生活質(zhì)量比以往大大增加。盡管有關(guān)周?chē)窠?jīng)損傷的修復(fù)與各種基因治療已成為現(xiàn)代研究的熱點(diǎn)，但要真正用于臨床還需很長(zhǎng)時(shí)間，所以對(duì)保護(hù)周?chē)窠?jīng)、減少周?chē)窠?jīng)繼發(fā)性損害的一些現(xiàn)有藥物仍應(yīng)引起我們的重視。為臨床更好地治療周?chē)窠?jīng)損傷，很有必要去尋找更安全有效的藥物或更有效的應(yīng)用方法。

2 細(xì)胞外三磷酸腺苷（ATP）的研究及應(yīng)用概況

1950年Green等就注意到ATP對(duì)心血管產(chǎn)生重要影響，從而使對(duì)ATP的研究從胞內(nèi)轉(zhuǎn)向胞外。到19世紀(jì)90年代，通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放ATP，這提示ATP有可能作為一種神經(jīng)遞質(zhì)行使其功能。以后的研究逐漸發(fā)現(xiàn)ATP在不同組織上所產(chǎn)生的種種生理學(xué)反應(yīng)是由P1和P2這兩種主要受體類(lèi)型介導(dǎo)的。P1受體主要由A(腺苷)激活;P2受體主要由ATP和ADP激活。P2X嘌呤受體家族是一類(lèi)對(duì)K+、Na+和Ca2+可通透的離子通道;P2Y受體構(gòu)成了一個(gè)G2蛋白相偶聯(lián)的受體，刺激磷脂酶C的活化及肌醇三磷酸的形成，但也有其它轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，如cAMP產(chǎn)生的調(diào)節(jié)，花生四烯酸的動(dòng)員等^[3]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Schwann細(xì)胞表面具有P2y受體的一些亞型分布，主要是P2y6和P2y4^[4]。Schwann細(xì)胞對(duì)周?chē)窠?jīng)的再生起著重要的作用，Schwann細(xì)胞的增殖和分化與細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平變化有關(guān)，P2y6和P2y4具有調(diào)節(jié)Schwann細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的功能。因此P2y4和P2y6可能與軸突再生有關(guān)。外周神經(jīng)損傷軸突再生過(guò)程中，Schwann細(xì)胞增殖形成細(xì)胞索，接納再生軸突長(zhǎng)入，并機(jī)械性引導(dǎo)軸突向前生長(zhǎng)，神經(jīng)軸突進(jìn)入Schwann細(xì)胞索內(nèi)以后，Schwann細(xì)胞形成新的髓鞘。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)大鼠坐骨神經(jīng)上具有三種ATP受體，即P2y2、P2y4和P2y6受體mRNA不同程度的表達(dá)，此三種受體可能與周?chē)窠?jīng)損傷后修復(fù)后軸突的定向生長(zhǎng)以及軸突再生有關(guān)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)結(jié)果分析P2y2受體可能與再生軸突定向生長(zhǎng)有關(guān)，而P2y4和P2y6兩種受體可能與軸突再生有關(guān)^[5]。

神經(jīng)損傷能提高這些受體對(duì)ATP的敏感性。ATP對(duì)受損感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)作用而幫助神經(jīng)再生^[6]，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)ATP通過(guò)受體可以促進(jìn)血液循環(huán)等作用而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。ATP可促進(jìn)突觸前膜自主釋放乙酰膽堿(Ach)；Ach與神經(jīng)軸突的定向生長(zhǎng)及神經(jīng)一肌肉接頭的成熟與分化有關(guān)，也是肌肉營(yíng)養(yǎng)的重要物質(zhì)。細(xì)胞外ATP通過(guò)受體介導(dǎo)Schwann細(xì)胞的增殖和分化。細(xì)胞外ATP同時(shí)從中樞、外周等多個(gè)水平發(fā)揮了促進(jìn)神經(jīng)再生的生物效應(yīng)。

3 前列腺素E1（PGE1）的研究應(yīng)用概況

前列腺素E1(PGE1)為外周血管疾病用藥。它能激活血小板膜的腺苷酸環(huán)化酶的活性，使血小板中的環(huán)磷酸腺苷的含量升高，從而抑制血栓素A2(TXA2)的釋放，抑制血小板黏附率。還可以通過(guò)抑制血管交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，具有強(qiáng)烈擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集及增強(qiáng)心肌收縮力等作用，在臨床上有廣泛的用途。該藥唯～的缺點(diǎn)足對(duì)血管有一定的刺激作用，病人有時(shí)感覺(jué)血管疼痛。

1985年williams、David提出了環(huán)磷酸腺苷(cAMP)能模擬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NGF)的促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)、存活和分化的作用^[8]，cAMP促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)分化是通過(guò)cAMP的蛋白激酶系統(tǒng)來(lái)完成的。但cAMP只能模擬NGF的一部分生物學(xué)作用，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化和存活，不能誘導(dǎo)增殖和胞體肥大，但二者互相結(jié)合則可進(jìn)一步加速神經(jīng)突起伸長(zhǎng)和維持NGF建立的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)^[7]。前列腺素E1除具有擴(kuò)血管作用外同時(shí)它還是環(huán)化酶激活劑(cAMP-PK)，通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平實(shí)現(xiàn)促進(jìn)神經(jīng)再生的目的。1998年Rydel、Greene通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)cAMP能部分模擬NGF的生物學(xué)作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與NGF相比，PGE1能促進(jìn)周?chē)窠?jīng)再生，但有再生延遲(1、3天)，再生速度為每天4.13mm，與NGF無(wú)差別，且發(fā)現(xiàn)PGE1與NGF在促進(jìn)周?chē)窠?jīng)再生方面有協(xié)同作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PGE1組的神經(jīng)再生速度為2.6mm／天，而維生素B組為1.57mm／天，前者的再生速度比后者多l(xiāng)mm／天；在神經(jīng)功能恢復(fù)方面PGE1組比B族維生素組提前約4周^[9]。

PGE1促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的機(jī)制比較復(fù)雜，可能有以下幾方面^[10]:①PGE1通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)增加cAMP合成，NGF通過(guò)蛋白激酶C(PKC)的介導(dǎo)增加cAMP蓄積，AC和cAMP都能激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)，維持ERKs于活化狀態(tài)，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子ELK-1，誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(Mnr)的基因表達(dá)和分化;②PGE1能促進(jìn)神經(jīng)損傷后鳥(niǎo)氨酸代謝產(chǎn)物多胺(PA)合成增多，PA有促進(jìn)運(yùn)動(dòng)軸突延伸，保護(hù)Mnr存活的作用;③PGE1縮短神經(jīng)損傷后TSR和PL的恢復(fù)時(shí)間，標(biāo)志它們促進(jìn)了神經(jīng)再生和肌肉的神經(jīng)再支配，從而相應(yīng)地減輕了肌肉萎縮率。肌肉萎縮減輕也是運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的有利保證。

4 展望

從以上引用的研究表明，單獨(dú)應(yīng)用細(xì)胞外ATP或前列腺素E1對(duì)周?chē)窠?jīng)損傷有修復(fù)作用，關(guān)于兩種藥聯(lián)合應(yīng)用于周?chē)窠?jīng)損傷的研究不多，特別是關(guān)于細(xì)胞外ATP聯(lián)合前列腺素E1治療周?chē)窠?jīng)損傷，經(jīng)文獻(xiàn)檢索到目前為止國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。細(xì)胞外ATP聯(lián)合PGE1與因損傷已經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)的不同受體結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)神經(jīng)再生的生物效應(yīng)：核苷酸類(lèi)物質(zhì)除可直接作用于神經(jīng)元外，還可刺激許多神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌，與其起協(xié)同作用，共同促進(jìn)了神經(jīng)纖維的再生；細(xì)胞外ATP通過(guò)與坐骨神經(jīng)損傷處P2y受體結(jié)合，調(diào)節(jié)Schwann細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，從而促進(jìn)Schwann細(xì)胞的增殖和分化，使有髓Schwann細(xì)胞活化、增殖、分化。而PGE1是環(huán)化酶激活劑，亦通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶增加cAMP合成來(lái)模擬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)、存活和分化^[7]。ATP可促進(jìn)突觸前膜自主釋放Ach；Ach與神經(jīng)軸突的定向生長(zhǎng)及神經(jīng)一肌肉接頭的成熟與分化有關(guān)，也是肌肉營(yíng)養(yǎng)的重要物質(zhì)；而PGE1同樣是也可能抑制了瘢痕組織的形成、減少了非神經(jīng)組織對(duì)再生的神經(jīng)纖維的機(jī)械阻攔或干擾．從而發(fā)揮其促進(jìn)再生神經(jīng)纖維快速生長(zhǎng)的作用；PGE1縮短神經(jīng)損傷后TSR和PL（足印長(zhǎng)度）的恢復(fù)時(shí)間，標(biāo)志它們促進(jìn)了神經(jīng)再生和肌肉的神經(jīng)再支配，從而相應(yīng)地減輕了肌肉萎縮率。肌肉萎縮減輕也是運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的有利保證。因此，當(dāng)兩種藥物共同作用于周?chē)窠?jīng)損傷時(shí)，可以更好地發(fā)揮協(xié)調(diào)作用，促進(jìn)損傷神經(jīng)的生長(zhǎng)。

目前臨床上應(yīng)用于脊髓損傷治療的藥物較多，但療效均不明顯且價(jià)格昂貴。細(xì)胞外ATP和PGE1兩種藥為臨床常用藥，并且價(jià)格便宜。若兩者合用真能對(duì)周?chē)窠?jīng)損傷的發(fā)揮更好的療效，必定能在一定程度上緩解目前整個(gè)社會(huì)看病難、看病貴的問(wèn)題。研究出更多療效顯著、價(jià)格便宜的藥物和治療方法對(duì)老百姓更有利。應(yīng)用細(xì)胞外ATP聯(lián)合PGE1治療周?chē)窠?jīng)損傷，此問(wèn)題值得進(jìn)一步探討。

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(收稿日期：2009.01.08)