王益生 黃金龍 王秀玲

[摘要] 目的 建立注射用噴昔洛韋質量標準及方法,并考查其質量穩(wěn)定性。 方法 用紫外分光光度法測定其含量,以含量、有關物質為主要指標考察其質量。 結論確立最佳賦形劑及工藝PH控制范圍,制定的質量標準可靠準確。

[關鍵詞] 噴昔洛韋;凍干粉針劑;工藝;質量標準;

[中圖分類號] R181.8+1[文獻標識碼] A[文章編號] 1004-8650(2009)12-163-03

噴昔洛韋(PCV)是英國SKB公司開發(fā)的開環(huán)核苷類抗皰疹病毒藥,是前體藥物泛昔洛韋(FCV)的代謝產(chǎn)物,1996年6月在英國首獲上市。PCV有抗單純皰疹病毒HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、帶狀皰疹病毒(VZV)和EB病毒的作用,其作用機制與阿昔洛韋(ACV)相似?？共《咀饔靡獌?yōu)于洛韋類產(chǎn)品。

噴昔洛韋在用藥劑型上一直有著較大的局限性。國內外只有外用霜劑和乳膏劑兩種劑型。而這些劑型用于重癥患者(如重癥帶狀皰疹患者、皰疹病毒深部感染如皰疹性腦炎、肺炎等)以及免疫功能低下患者都容易產(chǎn)生嚴重的并發(fā)癥(如腫瘤、白血病、艾滋病患者并發(fā)皰疹病毒感染等),但用注射給藥方式更有利于快速控制病情。

1儀器與試藥

1.1儀器藥物配液罐(上海日泰工程科技有限公司),DGS8灌裝機(長沙楚天科技有限公司),Lyo-18(CIP)凍干機(上海東富龍科技有限公司),T6型紫外分光光度計(北京普析通用儀器有限公司),PH計(上海精密科學儀器有限公司),Agilent1200高效液相色譜儀。AE240電子分析天平(1/100000)

1.2試藥噴昔洛韋(常州康麗制藥有限公司),右旋糖酐(上海華茂制藥有限公司),噴昔洛韋對照品(中國藥品生物制品檢定所;供含量測定用,對照品含量為 99.3%),氫氧化鈉(湖南爾康制藥有限公司),藥用活性炭(上?；钚蕴繌S有限公司)

2方法與結果

2.1處方質量研究:

噴昔洛韋與阿昔洛韋一樣,水中溶解度較小,我們參照注射用阿昔洛韋工藝,將噴昔洛韋轉為鈉鹽,加入合適的賦形劑,灌裝,冷凍干燥。

2.2質量控制方法研究

按照處方工藝,將噴昔洛韋制成鈉鹽,然后加入賦形劑低分子右旋糖苷,經(jīng)低溫冷凍制成。

2.2.1 標準溶液的配制

取噴昔洛韋對照品約50mg,精密稱定,置50ml容量瓶中,加水溶解并定量稀釋至刻度,精密吸取1ml,置100ml容量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻作為對照品溶液。2.2.2 標準曲線的制備

精密稱取噴昔洛韋對照品50mg,置50ml容量瓶中,加水溶解并定容得1.0mg/ml溶液,各精密量取該溶液1.0、2.0、3.0 、4.0、5.0ml,分別置100ml容量瓶中,用水稀釋至刻度,以水為空白對照,在253nm波長處測定吸收度,以吸收度對濃度進行回歸計算,得回歸方程:Y=0.0444+0.05114x,r=0.9996,結果表明:噴昔洛韋在水中溶解后,濃度在10.0μg～50μg/ml范圍內,濃度與吸收度呈現(xiàn)良好的線性關系。

2.2.3樣品溶液的含量測定

取裝量差異項下的內容物,精密稱定適量(約相當于噴昔洛韋0.25g),置250ml容量瓶中,加水200ml溶解后,加稀鹽酸1ml,加水稀釋至刻度,搖勻,精密量取1ml至100ml容量瓶中,加水至刻度,搖勻,照紫外-分光光度法,在253nm波長處測定吸收度。另精密稱取噴昔洛韋對照品,加水溶解并定量稀釋成每1ml中約含10μg的溶液,同法測定,計算,即得。測定結果如表2:

2.2.4 精密度試驗

取同批對照品溶液,重復測定5次,結果RSD=0.20%。精密度良好。

2.2.5 回收率試驗

取已知含量的噴昔洛韋供試品(約相當于噴昔洛韋0.25g),精密稱定(共5份),按樣品溶液的配制方法制備供試液,按樣品測定方法測定,計算回收率。結果,平均加樣回收率為99.34%。RSD=0.31%(n=5)。

2.2.6重復性試驗

取同一批次供試品5份,分別按樣品溶液配制方法操作、測定、計算噴昔洛韋含量,得平均值X=66.10%,RSD=0.20%

2.2.7 藥液穩(wěn)定性試驗

取同一批供試品溶液,分別在不同時間測定,結果表明,供試品在 6h內穩(wěn)定。

2.2.8 有關物質檢查

取本品1瓶,加水200ml溶解,加入1ml稀鹽酸,再用流動相稀釋制成每1ml中含0.2mg的供試品溶液和每1ml中含2μg的對照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定,用十八烷基硅烷健合硅膠為填充劑,甲醇-0.02mol/l磷酸二氫鉀溶液(1:9)為流動相,檢測波長為253nm,理論板數(shù)按噴昔洛韋峰計算應不低于2500,噴昔洛韋與其相鄰雜質峰的分離度不小于1.5。取對照溶液20μl注入液相色譜儀,調整檢測器靈敏度,使主成分峰高為滿量程20～25%,再精密取供試品溶液20μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰,量取各雜質峰面積總和,不得大于對照溶液的主峰面積(1.0%)。三批樣品檢測結果如表3:

結果符合規(guī)定

有關物質圖譜:

1主藥噴昔洛韋主峰2 有關物質峰

2.2.9 藥品穩(wěn)定性試驗

3討論

3.1賦形劑為低分子右旋糖苷與甘露醇比較,使用低分子右旋糖苷為佳,產(chǎn)品的外觀最理想。

3.2加入有機溶媒和某些表面活性劑對噴昔洛韋溶解度的增加不顯著,而在堿性條件下噴昔洛韋溶解度有較大提高,因此制備工藝中加入氫氧化鈉,使其成鈉鹽后呈較強的堿性。

3.3從藥品穩(wěn)定性考察來看,隨著藥品放置時間的延長,有關物質增加,含量有所下降,PH有明顯下降,可能與其強堿性對空氣中二氧化碳攝取有關。

3.4本文確立了注射用噴昔洛韋質量標準及方法,可保證質量安全可靠,也可為其他制劑質量標準確立提供參考。

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(收稿日期2009-11-18)