呂樹錚

[關(guān)鍵詞] 冠心?。辉缙诎l(fā)現(xiàn)；早期診斷；進展

[中圖分類號] R541.4[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]1673-7210（2009）02（a）-005-03

目前臨床冠心病診斷流程的敏感性和特異性較低，不利于冠心病早期診斷與發(fā)現(xiàn)。隨著科學(xué)技術(shù)的進步，大量新型檢測技術(shù)的涌現(xiàn)，使得冠心病的診斷向著早期、方便、安全、無創(chuàng)、結(jié)構(gòu)與功能相結(jié)合等方向發(fā)展。2008年的相關(guān)研究提示，生物標(biāo)志物和新的影像學(xué)檢查的應(yīng)用有可能改善冠心病的早期診斷與發(fā)現(xiàn)，更科學(xué)地指導(dǎo)冠心病的預(yù)防與治療。

1 冠心病相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進展

生物標(biāo)志物對于冠心病、特別是急性冠脈綜合征（ACS）不同類型的早期診斷、危險分層、預(yù)后評估及治療策略的選擇具有重要作用，因此成為冠心病領(lǐng)域的研究熱點[1]。

1.1 炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物

在2008年中，除對一些傳統(tǒng)的炎癥因子（如IL-6、IL-18、IL-10、TNF-α）的研究進一步深入外，趨化因子（如CCL26 、CCL5、CXCL16等）是一個新的研究亮點。趨化因子除作用于白細(xì)胞，還影響SMC遷移、增殖和血小板激活。Falcone等[2]報道低水平CCL26可以預(yù)測發(fā)生心血管事件的風(fēng)險。此外發(fā)現(xiàn)CCL5、CXCL16濃度變化與As進展、臨床事件增加相關(guān)[3-6]，但結(jié)果不一致，需要大規(guī)模前瞻性研究以得出確切結(jié)論。最近Ardigo等[7]使用多標(biāo)志物蛋白組學(xué)方法，聯(lián)合使用多種趨化因子作為冠心病最佳預(yù)測模型，預(yù)測效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于CRP，提示將來多種趨化因子聯(lián)合檢測作為“疾病的標(biāo)簽”有望成為冠心病診斷的新方法[8]。

血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種重要急性期反應(yīng)蛋白，與CRP比較具更快速的反應(yīng)。Kosuge等[9]研究發(fā)現(xiàn)，不考慮CRP水平，SAA水平升高與NSTEACS 30天不良預(yù)后有關(guān)，提示對于ACS患者，SAA可能是比CRP更好的臨床預(yù)后預(yù)測因子。

1.2 易損斑塊的生物標(biāo)志物

非MMPs家族的細(xì)胞因子在斑塊去穩(wěn)定化過程中的作用值得關(guān)注。Heeschen等發(fā)現(xiàn)ACS患者血清PAPP-A升高與死亡或非致死性MI強相關(guān)，即使是在血清TnT正常的患者，提示PAPP-A可能成為臨床上診斷ACS的生物標(biāo)志物。MPO既是炎癥也是斑塊去穩(wěn)定化的標(biāo)志物。Baldus等發(fā)現(xiàn)，MPO升高的ACS患者死亡率和MI發(fā)生率升高，獨立于TnT、CRP、sCD40L水平，提示有可能成為胸痛患者危險分層的潛在指標(biāo)。最近發(fā)現(xiàn)，新型金屬蛋白酶ADAMTS家族，其中ADAMTS-1可能通過促進VSMCs遷移和抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖而促進As的發(fā)生。

1.3 血小板激活的生物標(biāo)志物

血小板激活、聚集在ACS發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，一些細(xì)胞因子可作為血小板激活的標(biāo)志物。ACS患者sCD40L水平升高，sCD40L對于ACS患者心血管事件發(fā)生率升高有預(yù)測價值。sCD40L同時參與血栓形成過程，可以用于早期評估血小板激活相關(guān)的斑塊破裂。新近發(fā)現(xiàn)血小板激活與血漿SCUBE1升高相關(guān)，SCUBE1在血小板受刺激時，易位至血小板表面、裂解釋放入血漿。血漿SCUBE1在健康者中難以檢測到，在ACS患者中顯著升高，提示SCUBE1可能是ACS時血小板激活的潛在標(biāo)志物[10]。

1.4心肌缺血損傷的生物標(biāo)志物

肌鈣蛋白cTn已經(jīng)作為心肌壞死的“金標(biāo)準(zhǔn)”，心肌梗死的新定義使肌鈣蛋白成為ACS診斷的核心和首選生物標(biāo)志物。但其具有明顯的滯后性，不利于冠心病尤其是急性冠脈綜合征的早期診斷，心肌壞死的上游事件—心肌缺血的發(fā)現(xiàn)和心肌壞死的早期發(fā)現(xiàn)是臨床亟待解決的問題，相關(guān)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)勢必改善ACS的治療及預(yù)后。

缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)是近年來發(fā)現(xiàn)的新的心肌缺血標(biāo)志物，具有極高的敏感性，在缺血發(fā)生3~10 min濃度即升高。Aparci等[11]最新研究證實了IMA能可靠預(yù)測ACS后的不良心臟事件。但其心臟特異性較低，因此，IMA作為診斷心肌缺血的標(biāo)志物時應(yīng)與cTnI、ECG等結(jié)合。糖原磷酸化酶同工酶(Glykogen Phosphorylase BB，GPBB)被認(rèn)為是診斷心肌缺血的最為敏感的指標(biāo)之一，在胸痛發(fā)作2~4 h內(nèi)開始升高，8 h達(dá)到峰值，40 h后恢復(fù)正常。GPBB能快速、靈敏地反映心肌缺血損傷或壞死，其敏感度明顯優(yōu)于Mb、CK-MB和肌鈣蛋白T，但需與cTn結(jié)合使用以保證診斷ACS的準(zhǔn)確性[12]。此外有研究提示Resistin、Adiponectin等有可能成為心肌缺血損傷的標(biāo)志物，但這些新的生物標(biāo)志物的敏感性及特異性有待進一步明確。

1.5 評估心血管風(fēng)險和預(yù)后的生物標(biāo)志物

BNP和NT-proBNP可以對ACS住院患者提供預(yù)后信息。2008年中西方專家BNP共識的要點中指出，BNP對于ACS患者死亡風(fēng)險有很好的預(yù)測作用。BNP和NT-proBNP水平升高與ACS患者死亡率升高和不良臨床預(yù)后相關(guān)。 BNP與肌鈣蛋白聯(lián)合應(yīng)用可更有效預(yù)測ACS相關(guān)的心臟不良事件風(fēng)險。

CystatinC由腎小球濾過而不被重吸收，血漿CystatinC升高與不良心血管預(yù)后、心臟及非心臟死亡相關(guān)，相對于血漿肌酐水平升高，血漿CystatinC升高可能是預(yù)測心血管風(fēng)險的更敏感標(biāo)志物，尤其在老年人群[13，14]。

Osteoprotegerin（OPG）是腫瘤壞死因子受體超家族成員之一，Omland等[15]研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)TnI、CRP、BNP、EF調(diào)整后，OPG水平與死亡和心衰住院仍有顯著相關(guān)性，因此提示血清OPG可能是預(yù)測ACS患者遠(yuǎn)期死亡和心衰的獨立預(yù)測因子。此外，有研究認(rèn)為Neopterin（單核細(xì)胞激活的一種可溶性標(biāo)志物）、Angiogenin（內(nèi)皮細(xì)胞的絲裂原），可能參與ACS的發(fā)生，并能夠預(yù)測ACS患者不良事件的發(fā)生。

總之，關(guān)于一些生物標(biāo)志物在冠心病患者中的許多研究結(jié)論尚不一致，其臨床意義也有爭議，可能是單一標(biāo)志物只能反映疾病的某一個環(huán)節(jié)，并不能反映疾病的整個過程。國內(nèi)外學(xué)者提出聯(lián)合檢測多種生物標(biāo)志物，用于CHD的早期診斷、危險分層及評估預(yù)后。

2 冠心病診斷的影像技術(shù)進展

2.1 無創(chuàng)影像學(xué)技術(shù)研究進展

無創(chuàng)技術(shù)主要包括超聲心動圖負(fù)荷試驗、多排螺旋計算機斷層攝像術(shù)（multisliced computed tomography， MSCT）、高分辨率核磁共振顯像（magnetic resonance imaging， MRI）和核素顯像，心臟CT的優(yōu)勢旨在冠狀動脈成像，MRI則是判斷心臟結(jié)構(gòu)和功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，兩者的優(yōu)化組合有效地實現(xiàn)了無創(chuàng)性檢查的優(yōu)勢互補。核素心肌灌注和代謝顯像在心肌缺血和存活心肌判斷中發(fā)揮重要作用。

2.1.1超聲心動圖負(fù)荷試驗超聲心動圖負(fù)荷試驗對冠心病的早期診斷、存活心肌的監(jiān)測，再血管化病人的評價，以及心臟事件的預(yù)測等均有重要價值。過去的一年關(guān)于超聲心動圖對心肌血流儲備和血流量的評價研究較活躍。Lachance等[16]研究表明對冠心病患者在行CAG之前進行冠脈血流儲備檢查可最大限度的評價病變處的缺血，具有良好的敏感性與特異性，認(rèn)為在抗缺血治療不會影響多普勒超聲心動圖檢查得出的CFR的預(yù)后價值[17]。從而認(rèn)為心肌血流量的定量負(fù)荷超聲心動圖是無創(chuàng)可靠評價冠心病的新方法。

2.1.2 MSCT有關(guān)MSCT在冠心病診斷、治療隨訪、危險分層及預(yù)后判定等多方面的研究依然是研究的熱點。Di Tanna等[18，19]、Gopalkrishan P等[20]進行的薈萃分析表明，CTCA診斷冠心病的敏感性是93%，特異性是82%，陽性預(yù)測值是83%，陰性預(yù)測值是92%；低冠脈鈣化積分患者CTCA的敏感性和陰性預(yù)測值分別是92%和99%，而對于高的鈣化積分患者敏感性和陰性預(yù)測值分別是77%和89%。估計橋血管狹窄的敏感性和陰性預(yù)測值分別是97%和97%，支架內(nèi)在狹窄的敏感性和陰性預(yù)測值分別是71%和93%。Nicol ED等[21]研究發(fā)現(xiàn)低到中等程度可疑冠心病的患者中，當(dāng)CTCA檢測到≥70%狹窄時，Tc99m心肌灌注顯像與CTCA檢測的冠狀動脈明顯狹窄相關(guān)，故CTCA顯示≥70%狹窄應(yīng)被用來界定功能意義，而不是目前臨床常用的50%。值得提出的是，現(xiàn)階段以64排MSCT X線輻射劑量很大。更理想的前門控軸位掃描冠狀動脈成像方式則能夠更加顯著地降低輻射劑量。

2.1.3 MRI雖然MRI在冠狀動脈成像上仍不及CT，但其較高的時間分辨率和組織分辨率，已成為評估心臟結(jié)構(gòu)和功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”[22]。鑒于鈣化對CTCA的嚴(yán)重影響，而鈣化在MRI無信號的特點，伴隨著空間分辨率的提高，MRI有望更加準(zhǔn)確并直接顯示各種類型的管腔狹窄[23]。此外應(yīng)用MRI分子顯像技術(shù)也可以對斑塊成分進行標(biāo)測，用來進行分子水平的成像，使MRI在易損斑塊的識別上將會有更長足的發(fā)展[24]。然而MRI對于冠脈等管徑較小且受心臟、呼吸運動影響較大的血管的易損斑塊的成像仍有較大局限性。

2.2 有創(chuàng)影像學(xué)技術(shù)對冠心病的診斷價值

有創(chuàng)技術(shù)包括傳統(tǒng)的冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）、冠脈內(nèi)超聲檢查（intravascular ultrasound， IVUS）、激光相干斷層顯像（optical coherence tomography，OCT）、虛擬組織成像（virtual histology， VH）、彈力圖、溫度圖（熱圖像法測斑塊溫度）、近紅外光譜法、拉曼光譜、血管內(nèi)MRI和冠脈內(nèi)血管鏡等技術(shù)。血管內(nèi)檢查技術(shù)主要的價值是對血管壁和粥樣斑塊的組織結(jié)構(gòu)、性質(zhì)進行進一步深入研究與分析，更加科學(xué)地指導(dǎo)冠心病的預(yù)防和治療。

2.2.1 IVUS冠狀動脈IVUS不僅能夠?qū)崟r提供血管腔的形態(tài)，而且能夠顯示血管壁的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能，是迄今為止從形態(tài)學(xué)方面診斷血管疾病的最理想的方法。

易損斑塊的檢測與發(fā)現(xiàn)是近年來冠心病研究的熱點，Ehara等[25]發(fā)現(xiàn)IVUS，不僅通過識別纖維脂肪斑塊和正性重構(gòu)，還可通過識別點狀鈣化的類型來識別冠脈易損斑塊。Von Birgelen等[26]用IVUS比較ACS患者同一血管段中的破裂與非破裂斑塊，發(fā)現(xiàn)前者具有較大的偏心性，血管呈現(xiàn)明顯的正性重構(gòu)。Gilard等[27]以血管內(nèi)超聲作為診斷冠脈破裂的“金標(biāo)準(zhǔn)”，造影診斷冠脈破裂特異性高、敏感性低。

IVUS-VH作為一種新的組織超聲分析技術(shù)，根據(jù)各種組織有不同的頻譜特征，從而區(qū)分出不同的斑塊成分，并重建出虛擬組織學(xué)影像。Nair等[28]研究表明IVUS-VH識別易損斑塊其測量的準(zhǔn)確值分別為：纖維斑塊80%；混合性斑塊81%；鈣化斑塊90%；軟斑塊86%，且與組織病理學(xué)分析對照精確度較高。表明該項技術(shù)能更靈敏地發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊(即薄纖維帽斑塊)的存在和成分，有助于易損斑塊的早期發(fā)現(xiàn)與診斷。

2.2.2 OCTOCT是近年來出現(xiàn)的一種新型血管內(nèi)成像技術(shù)，其分辨率較IVUS更高，可檢測65~70 μm以下的影像，在診斷不穩(wěn)定斑塊早期發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征方面是目前其他機器設(shè)備所不能比擬的[29]。Kubo T等[30]比較了OCT、IVUS和冠脈內(nèi)血管鏡評價急性心肌梗死患者罪犯病變的能力，發(fā)現(xiàn)OCT檢出斑塊破裂的比例為73%，明顯高于冠脈內(nèi)血管內(nèi)鏡（47%）和IVUS（40%）。OCT與背向散射技術(shù)和衰減系數(shù)相結(jié)合可更好地比較組織特征[31]。表明此技術(shù)有望成為評價不穩(wěn)定斑塊、評估支架治療效果的理想手段[32]。

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（收稿日期：2008-12-26）