張大富

陰道具有豐富的毛細(xì)血管和淋巴管，且沒有明確的神經(jīng)末梢，給藥時(shí)患者的疼痛刺激小，對于特定的疾病和藥物是有效的藥物釋放部位，這樣使其成為一條很有潛力的非侵害性的給藥途徑，從而發(fā)揮藥物的局部和全身作用。陰道給藥系統(tǒng)可以局部或全身用藥；克服了傳統(tǒng)給藥的首過效應(yīng)，從而減少給藥量，增加低分子量藥物的吸收率；同時(shí)能適用一些有嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的藥物；可以避免多次給藥產(chǎn)生的峰谷現(xiàn)象。在設(shè)計(jì)陰道制劑時(shí)，我們需要考慮文化差異、個(gè)人衛(wèi)生、性別差異、局部刺激以及性行為的影響等；同時(shí)也應(yīng)該注意陰道上皮組織厚度的變化對藥物吸收的影響。根據(jù)國外的研究結(jié)果，本文概述了影響陰道給藥的各個(gè)因素，為陰道給藥系統(tǒng)劑型的研究開發(fā)提供參考。

1 影響藥物陰道吸收的因素

1．1 生理因素

陰道上皮組織厚度的周期性變化、分泌液的量和組成、pH值、性沖動等都能影響陰道給藥系統(tǒng)中藥物的釋放行為。例如，類固醇的陰道吸收會受到陰道上皮組織的厚度的影響^[1]。雌激素的陰道吸收絕經(jīng)后的婦女比絕經(jīng)前的要高^[2]。陰道分泌液的量、黏度和pH值對藥物的吸收有著雙重的影響。當(dāng)分泌液的量增加時(shí)，水溶性差的藥物吸收會增加，然而，過度粘稠的宮頸黏液可能形成藥物吸收的屏障，而且過多的分泌液可能會將藥物從陰道腔沖走，繼而減少藥物的吸收。此外，陰道宮頸黏液是一種糖蛋白凝膠，有可能被開發(fā)成一種藥物生物粘附給藥系統(tǒng)^[3]。對于pH值敏感的藥物，pH值任何細(xì)微的變化都會影響經(jīng)陰道給藥的藥物的釋放曲線，從而影響藥物的吸收。體外研究表明：前列腺素E₂陰道制劑的釋放行為主要取決于介質(zhì)的pH值^[4]。

1．2 藥物理化性質(zhì) 理化性質(zhì)如分子量、親脂性、電離性、表面電荷、化學(xué)性質(zhì)都會影響陰道藥物的吸收。例如：直鏈脂肪酸酯的陰道通透性隨著鏈的長度的增加而增加。同樣，親脂性的甾類化合物如黃體酮比親水性的甾類化合物如氫化可的松的通透性要大^[5]。一般親脂性的小分子藥物比親脂性或者親水性的大分子藥物的吸收要好。關(guān)于聚乙烯醇的陰道吸收的一項(xiàng)研究表明：陰道黏膜允許吸收藥物的最大分子量比其他黏膜的要大^[6]。由于陰道分泌液含有豐富的水，故任何經(jīng)陰道運(yùn)輸?shù)乃幬锉仨毦哂幸欢ǔ潭鹊乃苄浴?/p>

1．3 劑型因素 劑型是藥物應(yīng)用的形式，對藥效的發(fā)揮極為重要。陰道用劑型，根據(jù)使用目的不同，制成速效或長效制劑。例如女性生殖器炎性反應(yīng)的急性發(fā)作期需要使用速效劑型；而慢性炎性反應(yīng)，長效避孕藥，提高局部或全身免疫力的抗原、抗體給藥，則往往制成長效制劑^[7]。另外，選擇合適的劑型還可以降低或消除藥物的不良反應(yīng)，提高藥效。

2 陰道酶

陰道的表細(xì)胞層和基底細(xì)胞層有較強(qiáng)的酶活性。在各種酶中，蛋白酶是肽類和蛋白類藥物進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的主要屏障。陰道上皮細(xì)胞中存在許多肽鏈端解酶和肽鏈內(nèi)切酶，它們能消化多肽和蛋白質(zhì)。在兔的陰道上皮細(xì)胞進(jìn)行的多種腦啡肽的研究表明：至少有氨基肽酶、丙氨酸肽酶、二肽羧肽酶在腦啡肽的代謝中起著至關(guān)重要的作用。氨基肽酶存在于兔的鼻腔、直腸和陰道的萃取物中，其中陰道萃取物的酶濃度最高達(dá)0．045 U/ml^[8]。通過比較不同物種陰道勻漿中4種不同的氨基肽酶的酶活性(高氨酸氨基肽酶、氨基肽酶A、B、N)，結(jié)果鼠、兔、人類的酶活性明顯低于羊和豚鼠。因此，鼠和兔是陰道酶活性研究和測定蛋白和肽類藥物在陰道降解的理想動物模型。

3 陰道給藥體系

溶液劑、栓劑、凝膠劑、泡騰劑、片劑是傳統(tǒng)上用作陰道給藥的劑型。最近，陰道環(huán)也被用來補(bǔ)償雌激素和避孕。表1列舉了幾種正在研發(fā)的通過陰道給藥的藥物及其相應(yīng)評價(jià)。Johnson和Masters^[9]在這個(gè)領(lǐng)域所開展的一些早期工作顯示：陰道組織的藥物分布和結(jié)合多隨給藥系統(tǒng)性質(zhì)的不同而變化。選擇什么樣的陰道給藥系統(tǒng)取決于要求的作用范圍。如果要求發(fā)揮局部療效，一般選用半固體或能快速溶化的固體系統(tǒng)；如果要求發(fā)揮全身作用，一般優(yōu)先考慮陰道粘附系統(tǒng)或陰道環(huán)。

陰道系統(tǒng)可以借助于器具進(jìn)行給藥，也可設(shè)計(jì)專門的陰道給藥系統(tǒng)?？梢栽O(shè)計(jì)合適的陰道劑型而產(chǎn)生局部的殺精和抗菌作用，也可以設(shè)計(jì)能持續(xù)釋藥的陰道劑型而產(chǎn)生全身作用，如避孕藥等。目前已開發(fā)上市的部分陰道制劑見表2。

4 陰道免疫

近年來，有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了經(jīng)過各種黏膜途徑給藥的含DNA疫苗的免疫接種法是成功的^[10]。黏膜的位點(diǎn)代表了病原體進(jìn)入人體的起始點(diǎn)。許多傳統(tǒng)的疫苗采用口服和注射途徑給藥從而產(chǎn)生全身作用而沒有黏膜的局部免疫；而黏膜免疫能產(chǎn)生局部黏膜和全身免疫作用。最近的研究報(bào)道稱：一種新的HIV-CCR5受體疫苗被研制成功，可用來控制HIV，疫苗的靶點(diǎn)是病毒和CCR5受體，將疫苗通過陰道途徑或靶向回腸淋巴結(jié)給予雌恒河猴^[11]，能顯著地抑制SIV和HIV。在另一項(xiàng)研究中^[12]，帶有流感A型病毒的老鼠陰道感染后，會生成黏膜和系統(tǒng)免疫力抗HIV-1型抗原。

最近有人^[13]制備了一種質(zhì)粒DNA疫苗并將其應(yīng)用于包括陰道組織在內(nèi)的黏膜誘導(dǎo)組織。婦女的陰道會對局部遇到的抗原產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。為了誘導(dǎo)而使對牛的皰疹病毒產(chǎn)生免疫應(yīng)答，研究者們^[14]給牛的陰道使用含糖蛋白D質(zhì)粒編碼的栓劑使其產(chǎn)生免疫反應(yīng)，并將血清中的免疫球蛋白G與血清和鼻黏液中的免疫球蛋白A作為評價(jià)指標(biāo)，結(jié)果獲得的免疫應(yīng)答濃度有足夠的強(qiáng)度使重量的損失最小化，并能顯著地減少病毒脫落時(shí)間。在大動物中的非侵襲性的DNA免疫能夠?yàn)槿祟愓仇つっ庖唛_避一條新途徑。

5 展望

陰道給藥系統(tǒng)有其獨(dú)特的使用和治療優(yōu)勢，近年來劑型發(fā)展較快，現(xiàn)已有較多的陰道給藥劑型和藥物應(yīng)用于臨床，還有大量的新藥尚處于研發(fā)階段。人們正在研究多種在治療上非常重要的藥物如胰島素、降鈣素、性激素等通過陰道途徑給藥，但研制具有良好的安全性和活性的陰道制劑仍需進(jìn)一步努力。新的聚合物的不斷出現(xiàn)給設(shè)計(jì)新的陰道粘附制劑帶來了新的挑戰(zhàn)和希望，陰道環(huán)也顯示出極好的前景和良好的順應(yīng)性。另一個(gè)值得研究的領(lǐng)域是陰道免疫法的應(yīng)用。隨著全世界艾滋病感染者的增多，有效的局部陰道免疫疫苗的開發(fā)變得十分迫切了。未來陰道給藥系統(tǒng)的真正挑戰(zhàn)之一就是重新認(rèn)識并克服限制大、小分子藥物運(yùn)輸?shù)纳锲琳稀?/p>

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