孫子林

隨著人們對糖尿病及其并發(fā)癥研究與認(rèn)識的深入，越來越多治療糖尿病的新型藥物問世了，然而，當(dāng)我們面對糖尿病的“大軍壓境”，還是稍顯力不從心。對付糖尿病，我們還能研制出“新型武器”來與之抗衡嗎?在云集了世界各國知名糖尿病專家的2008年歐洲糖尿病研究學(xué)會年會上，對于眾多降糖藥物，大家對一類能夠改善胰島β細(xì)胞功能的抗糖新藥——胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物的治療前景表現(xiàn)出高度的認(rèn)同，在各國專家的一致推崇之下，GLP-1類似物給人們一種“先銳”、“前沿”的印象。

那么，GLP-1到底是什么來頭，它究竟能否起到抗糖“先鋒官”的作用呢?

發(fā)現(xiàn)GLP-1：面紗被逐漸撩開

早在20世紀(jì)60年代，麥金太爾和埃爾里克等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈注射，這種額外的促胰島素分泌效應(yīng)被稱為“腸促胰素效應(yīng)”，而珀利等研究者進一步證實，這種“腸促胰素效應(yīng)”所產(chǎn)生的胰島素占進食后胰島素總量的一半以上!1986年，瑙克等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減退，這說明腸促胰素系統(tǒng)異?？赡苁?型糖尿病的發(fā)病機制之一。

伴隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)的發(fā)展，腸促胰素的面紗終于被慢慢揭開，在人們的眼里，它也慢慢顯得不再那么神秘：腸促胰素是人體內(nèi)一種腸源性激素，在人們進食后，該類激素可促進胰島素分泌，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用。人們還發(fā)現(xiàn)，腸促胰素主要由GLP-1和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)組成，其中GLP-1在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著更為重要的作用。

“聰明”降糖：GLP-1究竟有何能耐

研究已證實，腸促胰素以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細(xì)胞分泌胰島素，并減少胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而降低血糖。正常人在進餐后，腸促胰素即開始分泌，進而促進胰島素分泌，以減少餐后血糖的波動。但對于2型糖尿病患者，由于其“腸促胰素效應(yīng)”受損，主要表現(xiàn)為進餐后GLP-1濃度升高幅度較常人有所減小，但其促進胰島素分泌以及降血糖的作用并無明顯受損，因此GLP-1及其類似物對于2型糖尿病治療能夠發(fā)揮重要作用。

GLP-1可保護β細(xì)胞GLP-1可以作用于胰島β細(xì)胞，促進胰島素的合成和分泌，并可刺激胰島β細(xì)胞的增殖和分化，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量。此外，GLP-1可作用于胰島α細(xì)胞，強烈抑制胰高血糖素釋放，還可作用于胰島δ細(xì)胞，促進生長抑素的分泌(生長抑素又可參與抑制胰高血糖素的分泌)。研究表明，GLP-1可明顯地改善2型糖尿病患者的血糖情況，其中促進胰島β細(xì)胞的再生和修復(fù)，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量的作用尤為顯著，這為2型糖尿病的治療提供了一個非常好的前景。

葡萄糖濃度依賴性降糖作用GLP-1是一種腸源性激素，在攝入營養(yǎng)物質(zhì)特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血。研究顯示，患者在輸注GLP-1后，其胰島素和C肽水平顯著增加，胰高血糖素水平顯著降低，空腹血糖水平在4小時后變?yōu)檎?。尤為“奇妙”的是，在血糖水平正常后，即便仍持續(xù)輸注GLP-1，患者的胰島素水平卻不會再升高，血糖水平也維持穩(wěn)定，不再進一步下降。這說明GLP-1只有在血糖水平升高的情況下，才會發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時，則不會使其進一步降低。GLP-1的這種特性大大消除了人們對現(xiàn)有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴(yán)重低血糖的擔(dān)心，因此也有人稱贊它為“聰明”的降糖藥。

減輕患者體重研究表明，GLP-1可通過多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用，包括抑制消化道蠕動和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空。此外，GLP-1還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦)，從而使人體產(chǎn)生飽腹感和食欲下降。

一專多能除了上述三大“殺手锏”之外，GLP-1這位降糖“先鋒”還具有不少其他能耐，例如，GLP-1可發(fā)揮降脂、降壓作用，從而對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護作用：它還能夠作用于神經(jīng)中樞，增強學(xué)習(xí)和記憶功能，并起到保護神經(jīng)的效應(yīng)。

任重道遠(yuǎn)：降糖“先鋒”令人期待

關(guān)于GLP-1的研究現(xiàn)在可謂如火如荼，其降糖優(yōu)勢毋庸置疑，然而，其短處也頗令人們頭疼——那就是人體的GLP-1極易被體內(nèi)的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，其血漿半衰期不足2分鐘，必須持續(xù)靜脈滴注或持續(xù)皮下注射才能產(chǎn)生療效，這大大限制了GLP-1的臨床應(yīng)用。

為解決這一難題，研究者們已經(jīng)提出兩種方案：第一就是開發(fā)GLP-1類似物，讓其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解：其二是開發(fā)DPP-IV抑制劑，使體內(nèi)自身分泌的GLP-1不被降解。目前，這兩方面研究都已經(jīng)取得了一定的進展。相信隨著人們研究的進一步深入，會開發(fā)出更多治療糖尿病的新型藥物，以造福糖尿病患者，讓GLP-1及其類似物能真正成為對抗糖尿病軍團的“先鋒官”，為抗擊糖尿病、為人類健康立下汗馬功勞。