王宏才

就糖尿病臨床研究而言，2008年可以稱為“強(qiáng)化降糖”年。在這一年中，探討強(qiáng)化降糖對2型糖尿病患者遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸影響的幾項(xiàng)大規(guī)模研究結(jié)果陸續(xù)發(fā)布。年初控制糖尿病心血管危險(xiǎn)行動(dòng)研究(ACCORD研究)降糖分支因強(qiáng)化組死亡率增加而中止。就此研究結(jié)果，某些傳媒開始大做文章，一味質(zhì)疑“強(qiáng)化降糖”的有效性、安全性和合理性，甚至宣稱血糖達(dá)標(biāo)與否對壽命沒有直接關(guān)聯(lián)，這種不負(fù)責(zé)任的說法，曾一時(shí)引起很多糖尿病患者的恐懼與不安。

然而，6月美國糖尿病學(xué)會(ADA)年會上公布的強(qiáng)化血糖控制與2型糖尿病患者的血管轉(zhuǎn)歸研究(ADVANCE研究)和退伍軍人糖尿病研究(VADT研究)并未顯示強(qiáng)化降糖增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，ADVANCE研究還證實(shí)強(qiáng)化降糖組患者有顯著血管獲益。到9月的歐洲糖尿病研究學(xué)會(EASD)年會上，英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)后續(xù)10年隨訪結(jié)果則顯示，強(qiáng)化組患者不論微血管事件還是心肌梗死、全因死亡發(fā)生危險(xiǎn)均顯著降低。

同為強(qiáng)化降糖研究，其研究結(jié)果的差異性為何如此之大?

差異點(diǎn)：不同治療藥物，治療理念和治療時(shí)間導(dǎo)致研究結(jié)果的差異。

ADVANCE、ACCORD和VADT研究都納入病程較長的高危2型糖尿病患者，但它們在藥物選擇和治療方式上不同。ACCORD研究可采用任何治療方式，唯一目的是快速降糖達(dá)標(biāo)，VADT研究對治療方式也無特殊規(guī)定，但降糖目標(biāo)值高于ACCORD研究，只有ADVANCE研究明確規(guī)定使用以格列齊特緩釋片(達(dá)美康緩釋片)為基礎(chǔ)的強(qiáng)化治療策略緩慢平穩(wěn)降糖達(dá)標(biāo)。再看研究結(jié)果，ACCORD研究顯示強(qiáng)化降糖組死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，VADT研究雖未顯示死亡增加，但也未見強(qiáng)化降糖有明顯血管益處，AD-VANCE研究則觀察到強(qiáng)化降糖顯著改善復(fù)合血管終點(diǎn)，尤其是顯著降低微血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

重點(diǎn)提示：選擇合理的藥物和保證治療的安全性成為了人們不得不考慮的問題。

ADVANCE與LKFOS研究也有所不同，雖然二者都使用了磺脲類藥物作為強(qiáng)化治療藥物，但前者納入病程較長的高危2型糖尿病患者，后者則觀察新診斷2型糖尿病患者，這可能是研究結(jié)果所示大血管事件影響不同的重要原因之一。在UKPDS研究20年的隨訪結(jié)果中，其實(shí)也未見心肌梗死發(fā)生危險(xiǎn)顯著降低，但經(jīng)過后續(xù)10年的觀察，雖然強(qiáng)化組和常規(guī)組HbA1c水平已無差異，但強(qiáng)化組卻出現(xiàn)了心肌梗死的顯著減少。

重點(diǎn)提示：早期干預(yù)對改善患者遠(yuǎn)期大血管轉(zhuǎn)歸具有重要意義，當(dāng)然也可能反映出治療時(shí)程對轉(zhuǎn)歸的影響。如果對ADVANCE研究人群進(jìn)行更長期的隨訪，也許能夠看到強(qiáng)化組大血管事件的顯著減少。

總之，強(qiáng)化降糖理念因以上研究而改變，人們將更加關(guān)注安全有效治療策略的選擇，以及早期全面綜合干預(yù)策略的制定。

新《共識》強(qiáng)調(diào)“核心治療”，血糖達(dá)標(biāo)

2008年10月，當(dāng)人們還在熱議降糖研究時(shí)，ADA和EASD聯(lián)合發(fā)布了新版2型糖尿病治療共識(簡稱《共識》)，強(qiáng)調(diào)“核心治療”的地位。該《共識》首要推薦以生活方式干預(yù)、二甲雙胍、磺脲類藥物和胰島素為基礎(chǔ)的核心治療，并稱之為“已得到充分證實(shí)的、最有效的、成本效益最佳的降糖達(dá)標(biāo)策略”。

有效降糖才是硬道理，更應(yīng)提倡保護(hù)心血管

磺脲類藥物通過增加胰島素分泌而發(fā)揮降糖作用，既往多項(xiàng)研究早已證實(shí)了其降糖療效?，F(xiàn)在，AD-VANCE研究再次顯示了其強(qiáng)效持久的降糖作用。ADVANCE研究中，患者初始就接受以達(dá)美康緩釋片為基礎(chǔ)的治療，從每日1片(30毫克)開始，根據(jù)血糖水平可逐漸加量至每日4片，然后才加用其他藥物。這種治療方式使患者血糖平穩(wěn)下降，3年后，HbA1c降至6.5％并長期維持穩(wěn)定。

降糖之外，LKFOS研究后續(xù)10年隨訪結(jié)果和ADVANCE研究還顯示磺脲類藥物具有血管保護(hù)作用。前者證實(shí)早期使用磺脲類藥物等治療可顯著降低心肌梗死、微血管事件和全因死亡危險(xiǎn)，后者則證實(shí)達(dá)美康緩釋片為基礎(chǔ)的治療可顯著減少微血管事件。

安全且耐受性要好，高血糖的危害更不容忽視

低血糖可能與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，也可能是ACCORD研究強(qiáng)化組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因之一。對磺脲類藥物而言，低血糖副作用也一直是人們擔(dān)心的問題。但是，隨著磺脲類藥物的不斷更新和研究結(jié)果的證實(shí)，人們對低血糖的評價(jià)也更加全面?！豆沧R》指出，磺脲類藥物相關(guān)嚴(yán)重低血糖事件在老年人中相對較常見。而且，與第一代磺脲類藥物(格列本脲或氯磺丙脲)相比，第二代磺脲類藥物(格列齊特、格列美脲、格列吡嗪及其緩釋劑型)相關(guān)低血糖事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。

相對低血糖而言，大量流行病學(xué)資料顯示，糖尿病高血糖可顯著增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，并降低2型糖尿病患者的預(yù)期壽命。如患者50歲時(shí)被確診為2型糖尿病，其預(yù)期壽命將縮短7～8年。由此可見，有效控制血糖對改善糖尿病預(yù)后具有舉足輕重的意義。

領(lǐng)悟最新研究進(jìn)展，重視糖尿病的個(gè)體化治療

目前糖尿病研究進(jìn)展快速，知識不斷更新。除高血糖毒性外，對脂毒性的研究不斷加深。糖毒性與脂毒性在糖尿病發(fā)病的不同階段起作用，糖毒性在較晚期，脂毒性在較早期。

糖尿病患者血糖控制首先需要將目標(biāo)值個(gè)體化，降糖策略包括降糖速度、用藥計(jì)劃性和藥物組合。在考慮患者年齡、病程、糖代謝嚴(yán)重程度、心血管危險(xiǎn)因素等情況下，及早啟動(dòng)多重危險(xiǎn)因素控制。HbA1c水平的目標(biāo)值可定為7.0％或6.5％。

糖尿病患者與正常人不同，血糖波動(dòng)幅度很大，在降糖的同時(shí)要重視低血糖的危害。新診斷的糖尿病患者需要首先由?？漆t(yī)生制訂治療方案，并在日常管理中對方案進(jìn)行修訂。降糖藥物各有特色，磺脲類藥物已使用50多年，但并沒有退出歷史舞臺，仍不斷有新的劑型出現(xiàn)，格列美脲有獨(dú)特的作用特點(diǎn)，低血糖發(fā)生率低，使用安全，依從性好。醫(yī)學(xué)不僅是科學(xué)還是藝術(shù)，臨床實(shí)踐在參考指南時(shí)要注意個(gè)體化原則。