王蒙琴　張慧恩　張杰梅

抵抗素和脂聯(lián)素都是脂肪分泌的脂肪細(xì)胞因子，研究表明：它們與肥胖、胰島素抵抗、心血管疾病密切相關(guān)。本文綜述了近年來(lái)對(duì)抵抗素、脂聯(lián)素在胰島素抵抗和冠心病中作用的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】抵抗素； 脂聯(lián)素； 胰島素抵抗冠心病

The Relations of Adiponectin and Resistin in Coronary heart Disease

Mengqin,Wang Huien,zhang Jiemei,zhang

Baotou Medical Colleage first affiliated hospital heart internal medicine department

【Abstract】 The Resistin and Adiponectinall is the fat secretion fatty cell factor, the research indicated that,They and obese, insulin resistance, cardiovascular disease close correlation.This article summarized to has in recent years Resistin and Adiponectin the research progress which affected in the insulin resistance and coronary artery disease.

Key words:ResistinAdiponectininsulin resistance Coronary heart Disease

冠心病( coronary artery disease,CAD )是嚴(yán)重危害人類健康的疾病,其發(fā)病率日益增高,目前認(rèn)為冠心病是由多種危險(xiǎn)因素作用于不同環(huán)節(jié)所致,如年齡、性別、血脂、血壓、吸煙、肥胖、糖尿病或糖耐量異常等。其中高血壓和糖耐量異?；蛱悄虿』颊叱Ｔ缙诩创嬖谝葝u素抵抗。抵抗素和脂聯(lián)素是近年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，從其發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已有文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行研究，但對(duì)其在心血管方面的研究尚未得出一致結(jié)論。

1.抵抗素(resistin)

2001年Steppan等[1]在研究抗糖尿病的新藥胰島素增敏劑噻唑烷二酮衍生物(thiazolidinedione,TZD)的作用機(jī)制的過(guò)程中,在篩選小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化基因時(shí),發(fā)現(xiàn)了一種新的脂肪細(xì)胞激素,胰島素增敏可使此激素水平降低,故命名為抵抗素。resistin屬于富含半胱氨酸的分泌型蛋白質(zhì)抵抗素樣分子(re-sistin-like-molecule,RELM)家族。RELM家族為含有105~117個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。resistin由脂肪細(xì)胞分泌,富含半胱氨酸。目前有關(guān)胰島素抵抗與其相關(guān)性研究較多,抵抗素的作用是對(duì)抗胰島素的效應(yīng),使血糖升高,同時(shí)刺激脂肪細(xì)胞增殖,而導(dǎo)致肥胖。近幾年胰島素抵抗（IR）和冠心病的關(guān)系越來(lái)越受到關(guān)注。多項(xiàng)研究已證實(shí)，IR是冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病[2]。由此,抵抗素可能通過(guò)參與IR生成途徑而與冠心病相關(guān)聯(lián), Verma等[3]的研究發(fā)現(xiàn),resistin可通過(guò)增加血管內(nèi)皮釋放內(nèi)皮素-1及其mRNA的表達(dá),而內(nèi)皮素的活性增加也參與了血管性疾病的發(fā)生和發(fā)展。這些研究提示,resistin可通過(guò)包括IR等多種機(jī)制參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展, 也有研究發(fā)現(xiàn),人抵抗素可促進(jìn)前脂肪細(xì)胞增殖及脂肪細(xì)胞中甘油三酯分解,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞中脂滴減少伴細(xì)胞發(fā)育不良[ 4]。在抵抗素高表達(dá)動(dòng)物模型中,高抵抗素血癥使胰島素對(duì)脂肪組織的脂解抑制作用減弱導(dǎo)致血游離脂肪酸(FFA)升高[5],而高FFA又與胰島素抵抗及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。因此,抵抗素可能通過(guò)影響脂肪細(xì)胞中的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的增殖、分化及能量代謝。Verma等[ 6]發(fā)現(xiàn)抵抗素可誘導(dǎo)人隱靜脈內(nèi)皮細(xì)胞激活。他們發(fā)現(xiàn)抵抗素可增加內(nèi)皮素-1（ET-1）的mRNA 表達(dá)和釋放，并能上調(diào)血管黏附分子-1（VCAM）和單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP）的表達(dá)。Kawanami等[ 7]研究了抵抗素對(duì)人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響，發(fā)現(xiàn)抵抗素可誘導(dǎo)黏附分子如ICAM-1、VCAM-1以及pentraxin3的表達(dá)，核因子（NF）-κB依賴的通路是產(chǎn)生這些作用的可能機(jī)制之一；同時(shí)發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素能夠抑制抵抗素所誘導(dǎo)的ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)，提示脂肪細(xì)胞因子如脂聯(lián)素和抵抗素血漿水平的平衡可能決定著心血管系統(tǒng)的炎癥狀態(tài)，從而可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。有臨床試驗(yàn)也證明了抵抗素在動(dòng)脈粥樣硬化中的可能作用。Reilly等[8] 研究了具有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化遺傳危險(xiǎn)性的無(wú)癥狀患者血漿抵抗素水平與代謝、炎癥指標(biāo)以及冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血漿抵抗素水平與炎癥標(biāo)志物相關(guān)，并預(yù)示著冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。因此，抵抗素可能是聯(lián)系代謝信號(hào)、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的紐帶。Burnett等[9]發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化患者和動(dòng)物模型中的血漿抵抗素水平與正常者相比明顯增高，在動(dòng)物和人的動(dòng)脈粥樣斑塊中均有抵抗素蛋白表達(dá)，在小鼠發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中，隨著病程進(jìn)展，其大動(dòng)脈抵抗素mRNA表達(dá)也隨之增高。

2．脂聯(lián)素（Adiponectin）

1995年Scherer等[10]首先在小鼠脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種新的蛋白類似于補(bǔ)體因子C1q,分子質(zhì)量為30×103,故稱其為脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白Pr30(Acrp30)。同年Nakano等[11]在人血漿內(nèi)分離獲得人脂聯(lián)素(GBP28),即28kU凝膠結(jié)合蛋白;并證實(shí)人脂聯(lián)素與鼠Acrp30具有83%的同源性。人脂聯(lián)素基因定位于3q27染色體上,全長(zhǎng)16×103,全基因組寬帶掃描發(fā)現(xiàn)此區(qū)域亦存在2型糖尿病及代謝綜合征的易感基因[12]。研究表明：脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)糖脂代謝中發(fā)揮著重要作用。它具有促進(jìn)血漿游離脂肪酸氧化、增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性、抑制肝糖輸出和葡萄糖再生、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化等功能。

脂聯(lián)素顯著改善IR而發(fā)揮心血管保護(hù)作用IR是代謝綜合征多種疾病發(fā)生發(fā)展的病理生理基礎(chǔ),改善IR是防治心血管疾病的根本方法[13]。研究表明,脂聯(lián)素可顯著改善多種狀態(tài)下的IR,并通過(guò)多種途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展而發(fā)揮廣泛的心血管保護(hù)效應(yīng)。整體和多種組織細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn),脂聯(lián)素與組織細(xì)胞胰島素敏感性密切相關(guān)。肥胖及2型糖尿病的患者和動(dòng)物中,循環(huán)中脂聯(lián)素水平與IR程度、體質(zhì)量及空腹胰島素水平呈負(fù)相關(guān),且脂聯(lián)素水平下降早于高糖血癥的發(fā)生。脂聯(lián)素可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)途徑,下調(diào)糖異生關(guān)鍵酶:磷酸烯醇式丙酮酸羥基酶和葡萄糖-6-磷酸酶,并降低CD36的表達(dá),從而減少肝甘油三酯含量及糖異生,改善肝IR。近幾年來(lái)，許多研究表明：脂聯(lián)素與許多AS的危險(xiǎn)因素如高血脂、高血壓等密切相關(guān)。因此，脂聯(lián)素可能通過(guò)這些危險(xiǎn)因素來(lái)調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。單核細(xì)胞附壁分化為巨噬細(xì)胞，然后轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞被認(rèn)為是血管疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵過(guò)程，而動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及中層平滑肌細(xì)胞增生并遷移至內(nèi)膜下被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的又一機(jī)制。脂聯(lián)素抗炎抗動(dòng)脈粥樣硬化作用是通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)NFKB信號(hào)傳遞及黏附分子在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)來(lái)抑制單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附；通過(guò)減少血管內(nèi)膜下巨噬細(xì)胞清道夫受體的表達(dá)和脂質(zhì)積聚來(lái)抑制其向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變；同時(shí)通過(guò)減少各個(gè)生長(zhǎng)因子的作用來(lái)抑制血管中層平滑肌細(xì)胞的增生和向內(nèi)膜下遷移。可以通過(guò)抑制早期的血管炎癥反應(yīng)，防止斑塊形成幾血管內(nèi)膜的增厚。[14]

綜上所述，新近發(fā)現(xiàn)的抵抗素、脂聯(lián)素都屬于脂肪分泌的激素 因子，它們與胰島素抵抗、肥胖、糖尿病及冠心病有著密切的聯(lián)系。2004年Kawanami[15]首次報(bào)道抵抗素、脂聯(lián)素在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的相互作用，表明抵抗素、脂聯(lián)素濃度平衡將決定血管炎癥的狀況和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。他們都是導(dǎo)致冠心病發(fā)病的的重要因素之一。并且將冠心病與內(nèi)分泌聯(lián)系密切的聯(lián)系起來(lái)。兩者與冠心病關(guān)系研究的深入有助于了解心血管疾病與內(nèi)分泌的關(guān)系，為心血管疾病的治療提供了嶄新的理論基礎(chǔ)，對(duì)冠心病的防治有重要的意義。

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