周曉偉， 張有成

胃癌的發(fā)生是多因素、多步驟的過程，幽門螺桿菌(Helieobacter pylori, H.polyri)感染被認為是胃癌的Ⅰ類致癌原,因此,可能成為胃癌化學預防的靶點。非甾體類抗炎藥(NSAIDs)為環(huán)氧化酶抑制劑,作為解熱鎮(zhèn)痛藥用于臨床。按照特異性的不同分為非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑(阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、舒林酸等),及選擇性環(huán)氧化酶抑制劑(羅非考西、塞來昔布等)。近幾年研究發(fā)現(xiàn),他們具有抗腫瘤作用[1]。流行病學資料表明, 長期服用阿司匹林和其他非甾體抗炎藥的人群胃癌發(fā)生率較未服用者低。動物實驗研究證實, 抑制環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase, COX-2) 可明顯減少胃癌、食管癌及結腸癌的發(fā)生, 并可抑制腫瘤的生長, 提示COX-2抑制劑可能對胃癌具有一定化學預防作用。目前，臨床上主要將阿司匹林等作為解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗風濕、抗血栓藥物使用，尚未被批準用于預防及治療胃癌，國外目前仍處于實驗性階段；但作為非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，國內(nèi)外都有研究報道，阿司匹林有預防腫瘤的作用。本研究通過檢索搜集相關資料，旨在系統(tǒng)評價NSAIDs降低胃癌患病風險的有效性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

(1)研究類型：所有的非甾體抗炎藥與胃癌患病研究的病例對照研究。(2)研究對象：某一地區(qū)特定人群，即使用或曾經(jīng)使用過非甾體抗炎藥而被確診為胃癌的患者。(3)干預措施：阿司匹林等非甾體抗炎藥在胃癌患者組與正常對照組人群中的使用。(4)結局指標：阿司匹林等非甾體抗炎藥是否有助于降低胃癌的患病風險。

1.2 資料檢索

檢索所有非甾體抗炎藥與胃癌的患病研究文獻。

1.2.1 計算機檢索 英文數(shù)據(jù)庫計算機檢索，包括Cochrane library、MEDLINE、EMBASE，均檢索至2008年8月。檢索式如下：(1)Nonsteroidal anti-inflammatory drugs；(2)NSAID；(3)aspirin；(4)1 or 2 or 3；(5)stomach cancer；(6)stomach carcinoma；(7)stomach adenocarcinoma；(8)5 or 6 or 7；(9)gastric cancer；(10)gastric carcinoma；(11)gastric adenocarcinoma；(12)9 or 10 or 11；(13)8 or 12；(13) 4 and 13。中文數(shù)據(jù)庫計算機檢索：以“胃癌”、“胃腫瘤”、“胃腺癌”、“賁門癌”“非甾體抗炎藥”、“阿司匹林”等為檢索詞，檢索包括CBM(中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫)、CNKI(中文學術期刊網(wǎng)專題全文數(shù)據(jù)庫)和VIP(中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫)等數(shù)據(jù)庫，均檢索至2008年8月。

1.2.2 手工檢索 中英文已發(fā)表或未發(fā)表的資料和會議論文，均檢索至2008年8月。

1.3 評價方法

在檢索收集到的文獻中,分別由2位研究者獨立地通過閱讀文獻的標題、摘要和全文等以確定符合納入標準的文獻,并對每篇符合納入標準的文獻進行評價,不同意見通過討論解決。必要時由第3位研究人員協(xié)助解決。質(zhì)量評價包括：隨機分配方法,分配隱藏,是否采用盲法,失訪和隨訪等情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2.7軟件,選用固定效應模型，計算比值比(OR)和95%的可信區(qū)間(CI)。

2 結果

2.1 研究的一般情況

檢索的結果經(jīng)初步篩選后(排除綜述、非隨機試驗、基礎研究、同一研究等)，得到可能符合納入標準的文獻19篇。進一步篩選后排除其中10篇。排除原因為：1篇為抗炎藥與胃癌的患病研究[2]；2篇為非甾體抗炎藥與胃癌患病研究的Meta分析[3-4]；2篇是以病死率為指標來研究非甾體抗炎藥與胃癌的患病研究[5-6]，無法提取數(shù)據(jù)；5篇為COX-2抑制劑與胃癌的患病研究[7-11]。最后納入9篇[12-20]病例對照研究進行評價，各研究隨訪3個月～10年不等，研究地點均在國外，發(fā)表文種均為英文。各研究的一般情況見表1。

表1 各研究的一般情況

9個研究共納入83 386例受試者，與本研究有關的受試者為28 721例，其中胃癌患者6 185例，正常對照22 536例。9個研究均為回顧性研究，其中4個研究為單用阿司匹林與胃癌的患病研究，另外5個研究為阿司匹林和(或)非阿司匹林的非甾體抗炎藥與胃癌的患病研究的對比研究。

2.2 暴露因素非甾體抗炎藥對胃癌作用影響的評價

2.2.1 胃癌患者與健康對照人群使用非甾體抗炎藥結果的Meta分析 納入8個研究，共26 412例受試者，其中胃癌患者4 348例，正常對照22 064例。觀察非甾體抗炎藥(包括阿司匹林和/或非阿司匹林的非甾體抗炎藥)對胃癌作用的影響，結果見圖1。

8個研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.18)，8個研究資料具有同質(zhì)性,合并統(tǒng)計量進行分析，總體結果表明，非甾體抗炎藥的使用為胃癌的保護因素，即降低了胃癌的患病風險〔OR 0.73 ,95%CI(0.68，0.79)〕。

2.2.2 胃癌患者與健康對照人群僅使用阿司匹林結果的Meta分析 納入4個研究，共16 638例受試者。其中胃癌患者2 875例，正常對照13 763例。觀察阿司匹林對胃癌作用的影響，結果見圖2。

4個研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.67), 4個研究資料具有同質(zhì)性,合并統(tǒng)計量進行分析，總體結果表明阿司匹林的使用為胃癌的保護因素，即降低了胃癌的患病風險〔OR 0.72 ,95%CI(0.66，0.79)〕。

2.2.3 胃癌患者與健康對照人群僅使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥結果的Meta分析 納入3個研究，共13 378例受試者。其中胃癌患者2 081例，正常對照11 297例。觀察非阿司匹林的非甾體抗炎藥對胃癌作用的影響，結果見圖3。

圖2 胃癌患者與健康對照人群單獨使用阿司匹林結果的Meta分析

圖3 胃癌患者與健康對照人群單獨使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥結果的Meta分析

3個研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.90),3個研究資料具有同質(zhì)性，合并統(tǒng)計量進行分析，總體結果表明，非阿司匹林的非甾體抗炎藥的使用為胃癌的保護因素，即降低了胃癌的患病風險〔OR 0.78,95%CI(0.69，0.88)〕。

2.2.4 胃癌患者與健康對照人群長期規(guī)律使用非甾體抗炎藥(≥1年)結果的Meta分析 納入4個研究，共10 621例受試者。其中胃癌患者1 993例，正常對照8 628例。觀察長期規(guī)律使用非甾體抗炎藥(≥1年)對胃癌作用的影響，結果見圖4。

圖4 胃癌患者與健康對照人群長期規(guī)律使用非甾體抗炎藥(≥1年)結果的Meta分析

4個研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.17), 4個研究資料具有同質(zhì)性,合并統(tǒng)計量進行分析，總體結果表明，長期、規(guī)律的非甾體抗炎藥的使用為胃癌的保護因素，即降低了胃癌的患病風險〔OR 0.82,95%CI(0.70，0.97)〕。

2.2.5 胃癌患者與健康對照人群長期規(guī)律使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥(≥1年)結果的Mata分析 納入2個研究，共12 320例受試者。其中胃癌患者1 633例，正常對照10 687例。觀察長期規(guī)律使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥對胃癌的作用及影響，結果見圖5。

圖5 胃癌患者與健康對照人群長期規(guī)律使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥(≥1年)結果的Meta分析

2個研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.56), 2個研究資料具有同質(zhì)性,合并統(tǒng)計量進行分析，總體結果表明，長期、規(guī)律的非阿司匹林的非甾體抗炎藥的使用為胃癌的保護因素，即降低了胃癌的患病風險〔OR 0.73 ,95%CI(0.54，0.99)〕。

2.2.6 胃癌患者與健康對照人群長期規(guī)律使用阿司匹林(≥1年)結果的Meta分析 納入2個研究，共12 322例受試者。其中胃癌患者1 635例，正常對照10 687例。觀察長期規(guī)律使用阿司匹林對胃癌的作用及影響，結果見圖6。

圖6 胃癌患者與健康對照人群長期規(guī)律使用阿司匹林(≥1年)結果的Meta分析

2個研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.15), 2個研究資料具有同質(zhì)性,合并統(tǒng)計量進行分析，可見短線及棱形與中線相交，表示2個研究結果的差異無統(tǒng)計學意義。表明長期、規(guī)律的服用阿司匹林不一定為胃癌的保護因素，不一定能降低胃癌的患病風險〔OR 1,95%CI(0.81，1.23)〕。

2.2.7 胃癌患者與健康對照人群短期使用非甾體抗炎藥(<1年)結果的Meta分析 納入3個研究，共8 791例受試者。其中胃癌患者1 528例，正常對照7 263例。觀察短期使用非甾體抗炎藥(<1年)對胃癌的作用及影響。結果見圖7。

圖7 胃癌患者與健康對照人群短期使用非甾體抗炎藥(<1年)結果的Meta分析

3個研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.58), 3個研究資料具有同質(zhì)性,合并統(tǒng)計量進行分析，可見短線及棱形與中線相交，表示3個研究結果的差異無統(tǒng)計學意義。表明短期的非甾體抗炎藥的使用不一定為胃癌的保護因素，不一定能降低胃癌的患病風險〔OR 0.90 ,95%CI(0.71，1.15)〕。

3 討論

本研究收集有關數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的所有關于阿司匹林和(或)非甾體抗炎藥與胃癌關系的病例對照研究進行系統(tǒng)評價，共納入9個病例對照研究，均為阿司匹林和(或)非甾體抗炎藥與胃癌的患病風險的研究。按不同的暴露因素對胃癌的作用及影響的不同分為使用非甾體抗炎藥組、單獨使用阿司匹林組、單獨使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥組、長期規(guī)律使用非甾體抗炎藥組、長期規(guī)律使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥組、長期規(guī)律使用阿司匹林組及短期使用非甾體抗炎藥組共7個組分別進行對比分析，根據(jù)結果得出的結論是：(1)長期、規(guī)律地使用阿司匹林等非甾體抗炎藥有助于降低胃癌的患病風險。(2)目前尚不能得出短期使用非甾體抗炎藥有助于降低胃癌的患病風險的結論。但由于所納入的研究方法學質(zhì)量高低不一致，對于上述結論需謹慎看待，因為評價的結果完全取決于收集文章的質(zhì)量，存在一定的局限性。

納入研究的局限性：(1)存在3種主要偏倚，即選擇偏倚、信息偏倚、混淆偏倚，在病例對照研究中都可能發(fā)生。特別是選擇偏倚，在醫(yī)院為基礎的病例對照研究中更易發(fā)生。本研究所納入的9個研究中有6個研究資料都來自醫(yī)院。且作為一種回顧性調(diào)查，特別易受回憶偏倚(信息偏倚的一種)的影響，因為暴露史主要依靠被調(diào)查者的回憶，但一些復雜煩瑣的問題(如服藥史)很難正確回憶；一些被認為可能與患病有關的暴露史，病例易高估，對照易低估。這就不可避免地存在選擇性偏倚，造成胃癌患者組和正常對照組基線情況不一致。如果兩組沒有可比性，則得出的結果會夸大或減小干預措施的作用。因此，所有研究均存在選擇性偏倚的高度可能性。(2)原始研究存在失訪情況。9個研究中有5個研究存在失訪情況，最多的失訪人員達到208人[12], 而對于失訪的病例采用意向性分析(ITT分析)，可以判斷是否存在失訪偏倚。由于未行ITT分析，因此本研究存在失訪偏倚的可能性。(3)未進行樣本含量的估算。樣本含量的估算是臨床科研設計的重要內(nèi)容，若樣本含量過少，往往所得指標不穩(wěn)定，檢驗效能低，結論缺乏充分依據(jù);若樣本含量過大，會增加臨床研究的困難，難以嚴格控制條件，造成浪費。進行樣本含量估算就是為了保證科研結論具有一定可靠性條件下，確定最少的觀察例數(shù)。

系統(tǒng)評價的局限性：(1)納入研究數(shù)量少(9個研究)，各研究組樣本含量不夠大(最大為47 108例)，故論證強度可能受到影響。(2)本系統(tǒng)評價僅納入用英文全文發(fā)表的研究，未能納入其他語種的文獻以及一些沒有發(fā)表的研究，可能會產(chǎn)生語言偏倚及發(fā)表偏倚。結果有顯著差異的研究更容易在英語期刊上發(fā)表，而未發(fā)表的研究及摘要形式發(fā)表的研究更有可能是結果無顯著差異的研究。(3)因為各原始研究未能提供男女受試者在各自的性別群體中所占比例，故未能比較性別因素在本研究中的差異及影響。

綜上所述，目前非甾體抗炎藥用于胃癌的臨床方法學質(zhì)量有待提高，尤其需要強調(diào)以下幾個方面：(1)盡可能地避免選擇偏倚、信息偏倚和混淆偏倚。(2)描述試驗中病例退出或失訪的情況。發(fā)生失訪應詳細記錄，以避免丟失這部分患者的信息，并采用ITT分析。(3)本研究中僅有2個研究對阿司匹林的具體使用劑量進行了描述，但由于所描述的方法及角度不同，故而無法合并統(tǒng)計量進行結果分析。但可在同一研究中將其分入不同的亞組分別進行分析。

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