王廣征

[摘要] 目的:探討蛋白酪氨酸激酶抑制劑抗腫瘤的不良反應(yīng)與療效性價(jià)比。方法:回顧性分析2007年1月1日～2008年12月30日的抗腫瘤蛋白酪氨酸激酶抑制劑的不良反應(yīng)報(bào)告。結(jié)果:VEGFR引起的不良反應(yīng)數(shù)最好;主要的不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)都是變態(tài)反應(yīng)與消化系統(tǒng)反應(yīng);多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的價(jià)值相對(duì)較高。結(jié)論:蛋白酪氨酸激酶與細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡有著密切的關(guān)系,篩選出合理酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)成為開發(fā)抗腫瘤藥物的新途徑。

[關(guān)鍵詞] 蛋白酪氨酸激酶;酪氨酸激酶抑制劑;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);抗腫瘤藥物

[中圖分類號(hào)] R730 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B [文章編號(hào)]1674-4721(2009)07(b)-072-02

惡性腫瘤的治療長(zhǎng)期以來(lái)是一個(gè)世界性的難題。以往對(duì)腫瘤的治療是通過(guò)發(fā)現(xiàn)腫瘤并破壞來(lái)實(shí)現(xiàn),現(xiàn)在隨著對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑研究的不斷深入,人們對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的作用了解得越來(lái)越深入,使得針對(duì)腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗腫瘤藥物成為可能。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一組酶系,分受體型和非受體型。常見(jiàn)的受體型包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族、胰島素受體家族、血小板衍化生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)家族、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)家族、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)家族等;非受體型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK家族等[1]。了解和掌握抗腫瘤PTK抑制劑常見(jiàn)的尤其是嚴(yán)重的不良反應(yīng),有針對(duì)性地為腫瘤患者選擇適宜的化療方案,尤其是在聯(lián)合化療時(shí)選用毒性不重復(fù)和互不交叉耐藥的藥物聯(lián)合應(yīng)用,既可以增加療效,也可以減少藥物的不良反應(yīng)。

1 資料與方法

收集本院2007年1月1日～2008年12月30日的抗腫瘤PTK抑制劑ADR報(bào)道68例,其中,男30例,女38例,年齡48～82歲,平均(52.5±4.6)歲進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 引起ADR的藥品種類

本組抗腫瘤TK抑制劑種類涉及表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR)及多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑等,現(xiàn)將所收集68例ADR涉及的藥品進(jìn)行統(tǒng)計(jì),引起ADR的藥品種類及構(gòu)成比。

2.2 ADR的主要類型

本院報(bào)道的68例抗腫瘤藥不良反應(yīng)中,主要的不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)都是變態(tài)反應(yīng)(20例)和消化系統(tǒng)反應(yīng)(18例),造血系統(tǒng)(13例)、呼吸系統(tǒng)(7例)、心血管系統(tǒng)報(bào)道(10例)較少,說(shuō)明報(bào)道的不良反應(yīng)都是患者自己發(fā)現(xiàn),及時(shí)反饋給醫(yī)護(hù)人員,但是很多內(nèi)在隱蔽性的器質(zhì)性病變更需引起醫(yī)護(hù)人員注意。

2.3 治療成本

各類PTK抑制劑的治療成本。

3 討論

腫瘤的治療一直是一個(gè)世界性的難題,隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑研究的不斷深入,針對(duì)腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)抗腫瘤藥物極具發(fā)展前景。但其長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的不良反應(yīng)也不容忽視。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì),在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)了重要的地位,調(diào)節(jié)著細(xì)胞體內(nèi)增殖、分化遷移和凋亡等一系列生理過(guò)程[2]。PTK是多種腫瘤最常見(jiàn)的生長(zhǎng)因子受體,抑制其活性可破壞腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo),抑制腫瘤細(xì)胞增殖和新生血管形成,而對(duì)正常細(xì)胞影響較小。目前已有幾十種PTKs抑制劑和抗體進(jìn)入Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段,好多已經(jīng)上市。目前已經(jīng)發(fā)展了多種靶向PTKs的方法,這些抑制劑根據(jù)它們作用的方式有不同分類。RTKs是多結(jié)構(gòu)域的蛋白,其功能結(jié)構(gòu)域(Mg-ATP聯(lián)合結(jié)合位點(diǎn))近年來(lái)成為藥物設(shè)計(jì)最有前景的靶點(diǎn)。隨著對(duì)蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)的發(fā)展,已有50多種蛋白激酶的結(jié)構(gòu)被確定,弄清楚“ATP結(jié)合位點(diǎn)”各部分(腺嘌呤區(qū)域、糖基區(qū)域、疏水區(qū)、磷酸結(jié)合區(qū))分子問(wèn)的相互作用以促進(jìn)藥物的發(fā)展。盡管ATP結(jié)合位點(diǎn)在酪氨酸激酶高度保守,在激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)很小不同允許發(fā)展高選擇性的抑制劑。

表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR)是迄今為止研究最為廣泛的口服小分子抑制劑,目前已上市的表皮生長(zhǎng)因酪氨酸激酶抑制劑主要有吉非替尼、埃羅替尼和拉帕替尼等。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡,發(fā)生率20%以上,一般見(jiàn)于服藥后1個(gè)月內(nèi),通常是可逆性的。大約8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(ADR)。因ADR停止治療的患者僅有1%[3]。在美國(guó)接受吉非替尼治療的患者,間質(zhì)性肺病的發(fā)生率約為0.3%,但是一旦發(fā)生,危險(xiǎn)性大、死亡率高。日本學(xué)者Okamoto等報(bào)道了首例因服用吉非替尼而導(dǎo)致嚴(yán)重間質(zhì)性肺炎而死亡的病例?；颊呓o藥8 d后即出現(xiàn)呼吸困難,盡管給予大劑量類固醇激素治療,但仍然在給藥13 d后死亡。在日本吉非替尼藥物引發(fā)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率(2%)也較西方國(guó)家(美國(guó)0.3%)的報(bào)道為高[4]。多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑指可同時(shí)作用于多個(gè)受體的酪氨酸酶抑制劑。已上市的主要包括伊馬替尼、索拉非尼、ZD4674(范得他尼)等。目前已知的主要不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性,血液學(xué)毒性表現(xiàn)為白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少,不良反應(yīng)程度與用藥劑量及CML的病期相關(guān)。非血液學(xué)毒性有惡心、嘔吐、皮疹、腹瀉、腹痛、肌痛及過(guò)敏反應(yīng)和水鈉潴留等。PTK787是由諾華和Schering AG公司合作開發(fā)的口服VEGFR酪氨酸激酶抑制劑。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示,其具有良好的耐受性[5]。目前,該藥處于治療直腸癌的Ⅲ期臨床研究階段,以評(píng)估其與一線和二線化療藥物聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的有效性和安全性。本組結(jié)果顯示,在68例不良反應(yīng)中,血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑所占的比例最大,多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的價(jià)格最貴,通過(guò)性價(jià)比分析,表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑治療腫瘤的良好選擇。

總之,隨著腫瘤化療水平的提高,抗癌新藥的不斷推出和臨床應(yīng)用,作為腫瘤治療傳統(tǒng)手段之一的化學(xué)治療地位在不斷提高,因此,合理應(yīng)用抗腫瘤藥顯得尤為重要,既要最大效能的發(fā)揮抗腫瘤藥的作用,又要盡可能減少其不良反應(yīng)發(fā)生。同時(shí)更深入精確地了解已有藥物和已知靶點(diǎn)蛋白之間的關(guān)系,以及更加深入地認(rèn)識(shí)其抗擊腫瘤的詳細(xì)機(jī)制,無(wú)疑將有助于抗腫瘤藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]彭珧,張怡軒,鄭更新.新型蛋白酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,24(7):451.

[2]貢聯(lián)兵.酪氨酸激酶抑制劑的進(jìn)展與評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2006,6(6):329.

[3]蔡俊明,丘昭華,劉家伶,等.吉非替尼(Gefitinib)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的腦部轉(zhuǎn)移具有療效[J].中國(guó)肺癌雜志,2004,7(4):298.

[4]鄭迪,山鳥忠宏,平島智德,等.吉非替尼單藥治療化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌31例[J].中國(guó)新藥雜志,2004,13(6):553.

[5]陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué)[M].16版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:755.

(收稿日期:2009-04-24)