安良敏　郭亞兵　彭　劼　孟凡義　周福元

[摘要] 目的:探討醫(yī)用臭氧在淋巴瘤化療中乙肝急發(fā)加重時的應(yīng)用。方法:對1例慢性乙型肝炎肝硬化同時患非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者進(jìn)行化療(CHOP方案)過程中出現(xiàn)乙肝病毒活動及肝衰竭(Child-Pugh評分11分),使用拉米夫定及對癥支持治療后肝功能緩解,但首次化療結(jié)束后4個月淋巴瘤復(fù)發(fā)。美羅華及再次CHOP方案化療2次后,肝損害加重;加用臭氧治療(臭氧自血療法/臭氧直腸灌注),繼續(xù)完成原方案化療。結(jié)果:1例淋巴瘤化療中乙肝急發(fā)加重患者在原有的治療方案中加用臭氧治療,淋巴瘤療效顯著,未出現(xiàn)肝功能衰竭,肝功能有所恢復(fù)(Child-Pugh評分7分)。結(jié)論:醫(yī)用臭氧能激活細(xì)胞抗氧化和清除自由基能力及改善微循環(huán)作用,具有保護(hù)肝臟,使其免于或減輕化療藥物的損害的作用。

[關(guān)鍵詞] 醫(yī)用臭氧;乙型肝炎;非霍奇金淋巴瘤;藥物性肝炎

[中圖分類號] R512.6+2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]1674-4721(2009)07(a)-086-03

藥物尤其是化療藥物引起肝炎肝損害是臨床經(jīng)常遇到的問題。在有嚴(yán)重肝病情況下,肝臟保護(hù)與化療形成了非常棘手的治療矛盾,腫瘤化療必不可少,但患者往往因化療引起肝衰竭而死亡,這一難題始終困擾著臨床醫(yī)生,因為當(dāng)前的保護(hù)肝臟藥物不能達(dá)到預(yù)防藥物性肝炎的作用。為了尋找新的解決途徑,我們嘗試用醫(yī)用臭氧來保護(hù)肝臟,支持化療。我們對1例慢性乙型肝炎肝硬化同時患非霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行化療中應(yīng)用臭氧的實踐與分析,現(xiàn)報道如下:

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者,女,56歲,因“左下頜及頸部腫塊1年”于2004年10月10日在廣州某醫(yī)院住院,確診為非霍奇金淋巴瘤,B細(xì)胞來源,分別于2004年10月18日、11月8日、12月4日,2005年1月6日進(jìn)行4次化療(CHOP方案),患者曾于2004年1月檢查發(fā)現(xiàn)“HBsAg陽性”,既往肝炎病史不詳?；熤谐霈F(xiàn)明顯乏力、惡心、眼黃,2005年1月30日檢查ALT:1 597 U/L,AST:2 800 U/L,TBIL:224.3 μmol/L,DBIL:1 39.5 μmol/L,ALB:31.8 g/L,CHOL:2.39 mmol/L;PT:42.3 s(正常:11～13 s),于2005年2月3日轉(zhuǎn)入南方醫(yī)院。查體,T:36.5 ℃,精神疲憊,輕度貧血貌,胸前有數(shù)枚蜘蛛痣,無肝掌,皮膚、鞏膜重度黃染,心肺無異常,腹部平軟、無壓痛,肝脾肋下未捫及,莫菲征陰性。HBsAg陽性,HBeAg陽性,HBcAb陽性。CT:①肝硬化,腹水;②膽囊炎。入院明確診斷:①非霍奇金淋巴瘤;②慢性重型乙型病毒性肝炎,活動性肝硬化,Child-Pugh評分11分;③藥物性肝炎。給予拉米夫定抗病毒、綜合護(hù)肝治療63 d,病情有所緩解后出院。出院時,ALT:36 U/L,AST:89 U/L,TBIL:139 μmol/L,DBIL:109.6 μmol/L,ALB:39.6 g/L;PT:20.4 s。HBsAg陽性,HBeAg陰性,HBeAb陽性,HBcAb陽性。HBV DNA定量<1×103 copies/ml。

1.2 方法

2005年5月23日,患者因“頸部腫塊,進(jìn)行性呼吸和吞咽困難20 d”再次入院。查體:貧血貌,頸前、下頜、口腔軟腭部多個腫塊物,質(zhì)硬、活動度差、無壓痛,大者7 cm×9 cm,小者2 cm×4 cm,吸氣性呼吸困難,皮膚、鞏膜輕度黃染,腹水征陽性。ALT:50 U/L,AST:108 U/L,TBIL:41.5 μmol/L,DBIL:31.9 μmol/L,ALB:29.2 g/L;PT:18.7 s;Child-Pugh評分9分。血常規(guī)WBC:4.0×109/L,RBC:2.66×1012/L,Hb:98 g/L,PLT:51×109/L。CT:雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大。B超:①肝硬化圖象,左肝葉弱回聲光團(tuán);②膽囊炎,膽囊息肉;③腹膜后弱回聲光團(tuán)(淋巴結(jié));④中量腹水。經(jīng)過骨髓等檢查診斷:非霍杰金淋巴瘤,Ⅳ期?；颊哳i部腫大淋巴結(jié)壓迫氣管、坐臥不寧,因口咽部腫物阻擋,無法進(jìn)行氣管插管,因肝功能差以及有出血的危險,氣管切開比較危險,只能通過化療使腫大淋巴結(jié)縮小。但在肝硬化、肝功能非常差基礎(chǔ)上化療,肝臟有進(jìn)一步損傷、肝功能衰竭危險。全院會診后確定CHOP方案謹(jǐn)慎化療(環(huán)磷酰胺800 mg,表阿霉素40 mg,長春新堿2 mg),一次靜脈滴注;潑尼松80 mg(美桌樂64 mg),qd,連服5 d;間歇2周,再次重復(fù)以上化療。初次化療前2 d予美羅華(B細(xì)胞CD20單抗)500 mg一次靜脈滴注,同時積極輸血小板、提升白細(xì)胞(促粒細(xì)胞生長因子)、補充白蛋白、利尿、拉米夫定等綜合治療。

2005年6月1日,美羅華500 mg一次靜脈滴注,出現(xiàn)發(fā)熱,對癥治療3 h后癥狀緩解,次日腫大淋巴結(jié)縮小,呼吸困難解除,隨后進(jìn)行首次化療,患者出現(xiàn)中度乏力。

2005年6月23日,開始第2次化療?；颊叻磻?yīng)較重,無食欲,極度疲乏,外周血三系降低,WBC:0.55×109/L,Hb:90 g/L,PLT:23×109/L。ALT:41 U/L,AST:18 U/L,TBIL:88.4 μmol/L,DBIL:53.7 μmol/L,ALB:38 g/L。

2005年7月18日,給予醫(yī)用臭氧治療(臭氧自血回輸/臭氧直腸灌注,MAH+RI),自血回輸臭氧濃度為30 μg/ml,臭氧直腸注濃度為20 μg/ml,每周3次。

2005年7月23日,第3次化療,患者精神食欲良好,無明顯乏力等癥狀?；颊呒爸鞴茚t(yī)生感覺化療不良反應(yīng)明顯較第2次化療輕。2005年8月3日實驗室檢查:WBC:1.91×109/L,Hb:69 g/L,PLT:76×109/L。ALT:60 U/L,AST:57 U/L,TBIL:67.5 μmol/L,DBIL:40.1 μmol/L,ALB:38.6 g/L;PT:14.6 s。Child-Pugh評分7分。

2 結(jié)果

2005年8月16日,第4次化療順利完成。結(jié)束化療時,患者腫大淋巴結(jié)縮小:0.5 cm×1.0 cm,精神食欲良好,無明顯乏力癥狀。血常規(guī)WBC:3.0×109/L,PLT:36×109/L。2005年8月23日出院。

3 討論

3.1 該患者及診療經(jīng)過有以下幾個特點

①中年女性,慢性乙型肝炎肝硬化基礎(chǔ)上患非霍奇金淋巴瘤(NHL);②3個月內(nèi)完成4次化療(CHOP方案),淋巴瘤療效顯著但出現(xiàn)肝功能衰竭,Child-Pugh評分11分;③距首次化療結(jié)束后4個月,肝功能逐漸有所恢復(fù),Child-Pugh評分9分,但淋巴瘤復(fù)發(fā);④美羅華及再次CHOP方案化療2次后,肝損害加重;⑤加用臭氧治療,繼續(xù)完成原方案化療,淋巴瘤療效顯著,未出現(xiàn)肝功能衰竭,肝功能有所恢復(fù),Child-Pugh評分7分。有資料顯示,慢性HBV感染者淋巴瘤化療有近70%會出現(xiàn)肝炎肝損害[1],拉米夫定預(yù)防性抗病毒治療,也有30%患者出現(xiàn)肝損害。該患者是臨床常見的慢性HBV感染化療后肝功能衰竭,具有典型代表性,經(jīng)抗乙肝病毒、綜合對癥治療后,肝功能有所恢復(fù),Child-Pugh評分降低為9分。淋巴瘤復(fù)發(fā)后出現(xiàn)氣管、食管壓迫癥狀,又需再次化療,2次化療后,患者肝功能顯著惡化,黃疸加深,癥狀反應(yīng)明顯。此時,在繼續(xù)原化療方案及常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上,增加了臭氧治療,患者繼續(xù)2次化療未出現(xiàn)肝功能衰竭,癥狀和肝功能指標(biāo)反而好轉(zhuǎn),Child-Pugh 評分7分。這一變化提示臭氧可能起重要作用,具有抗化療藥物肝臟保護(hù)作用。

3.2 對臭氧的基礎(chǔ)研究顯示其有以下3方面作用

①增強紅細(xì)胞代謝,改善微循環(huán)作用[2];②誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(Cytokine),達(dá)到激活和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用[3-4];③激活細(xì)胞抗氧化和清除自由基能力[5];體內(nèi)抗氧化作用的機制有:超氧化物岐化酶(superoxide dismutase,SOD)分解超量的過氧化自由基;過氧化氫酶(catalase)分解過氧化氫;谷胱甘肽超氧化物酶(qlutathion peroxidase)分解有機過氧化物;磷酸戊糖旁路代謝中的6-磷酸葡萄糖脫氫酶(glucose-6-phosphate-dehydrogenase)增加單氧酶體系的供氫體(NAD PH)形式的抗氧化還原能力。臭氧作為超氧化物能激活以上抗氧化酶,有助于清除慢性炎癥過程中形成的自由基。醫(yī)用臭氧這一作用可以保護(hù)器官缺血再灌注損傷[6]。大部分藥物性肝損害機制是通過藥物代謝產(chǎn)物產(chǎn)生超氧化物和自由基(如乙酰氨基酚、呋喃妥因、四氯化碳等)。臭氧誘導(dǎo)組織細(xì)胞產(chǎn)生抗氧化和清除自由基能力,有助于保護(hù)肝臟免于或減輕這些藥物的損害。我們在乙酰氨基酚、四氯化碳肝功能衰竭動物中毒模型實驗中也證實,預(yù)防性應(yīng)用醫(yī)用臭氧可以減輕實驗狗的薌中毒性肝損傷[7-8]。

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(收稿日期:2009-06-03)